Prospects for the creation of new drug candidates with antidepressant activity among thietanes

Abstract

The article presents the results of systematic studies on the search for new biologically active molecules with antidepressant activity in the series of thietane-containing heterocyclic compounds and 3-substituted thietane dioxides. The used strategy for the search for antidepressant substances, based on in vivo pharmacological screening in combination with in silico methods of mathematical modeling and toxico-pharmacokinetic evaluation, is described. Studies of the biological activity of thietane-containing reaction products of azoles with thiiranes have been carried out in the series of thietanylimidazoles, titanixanthines, thietanyltriazoles, thietanyltriazolones, and 3-substituted thietane-1,1-dioxides (more than 300 compounds have been studied). The main results of the preclinical evaluation of promising drug candidates with antidepressant activity, 3-methoxythiethane-1,1-dioxide and 3-ethoxythiethane-1,1-dioxide, are presented. Both 3-substituted thietane-1,1-dioxides are characterized by low toxicity when administered intraperitoneally to mice (class IV “low toxicity”), the absence of toxic risks (mutagenic, carcinogenic, reproductive toxicity, local irritant action), high pharmaceutical potential (compliance with the rule of five Lipinsky), a wide range of action and pronounced antidepressant activity, not inferior to the reference drug amitriptyline (10 mg/kg), confirmed in highly valid in vivo models of depressive-like states (chronic mild stress and resident intruder). In tests of neuropharmacological interaction, it was found that the proposed mechanism of action of 3-substituted thietane-1,1-dioxides is associated with stimulation of 5-HT1A receptors, blockade of 5-HT2A/2C receptors and/or α2-adrenergic receptors. The need for further research is substantiated in order to create domestic “first in class” antidepressants on their basis.

Keywords

thietans / antidepressant activity / tail suspension test / forced swimming test / chronic mild stress

References

[1] Block E. Thietanes, thietes and fused-ring derivatives. In: Katritzky AR, Rees CW, eds. Comprehensive heterocyclic chemistry. Pergamon; 1984. р. 403–447. DOI: 10.1016/B978-008096519-2.00120-X.

[2] Haya K. Thietanes as potential MAO inhibitors and analgetics. PhD Thesis. University of British Columbia; 1973. 260 р.

[3] Wells JN, Abbott FS. Thietane 1,1-dioxides. J Med Chem. 1966;9(4):489–492. DOI: 10.1021/jm00322a009.

[4] Leung CC. Thietane 1,1-dioxides as potential analgetics of the methadone type. PhD Thesis. University of British Columbia; 1978. 236 р.

[5] Leśniak S, Kinart WJ, Lewkowski J. 2.07 — Thietanes and thietes: Monocyclic. In: Katritzky AR, Ramsden CA, Scriven EFV, Taylor RJK, eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry III. Elsevier; 2008. р. 389–428. DOI: 10.1016/B978-008044992-0.00207-8.

[6] Danilov DS. Multimodal serotonergic antidepressants. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii im SS Korsakova. 2017;117(9):103–111. (In Russ.) DOI: 10.17116/jnevro201711791103-111.

[7] Данилов Д.С. Мультимодальные серотонинергические антидепрессанты. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(9):103–111. DOI: 10.17116/jnevro201711791103-111.

[8] Akhapkin RV, Bukreeva ND, Vazagaeva TI, Kostyukova EG, Mazo GE, Mosolov SN. Depressivnyy epizod. Rekurrentnoe depressivnoe rasstroystvo. Klinicheskie rekomendatsii. (Depressive episode. Recurrent depressive disorder. Clinical recommendations.) Rossiyskoe obshchestvo psikhiatrov; 2021. 88 р. (In Russ.)

[9] Ахапкин Р.В., Букреева Н.Д., Вазагаева Т.И., Костюкова Е.Г., Мазо Г.Э., Мосолов С.Н. Депрессивный эпизод. Рекуррентное депрессивное расстройство. Клинические рекомендации. Российское общество психиатров; 2021. 88 с.

[10] Kapfhammer H. Somatic symptoms in depression. Dialogues in Clinical Neuroscience. 2006;8:227–239. DOI: 10.31887/DCNS.2006.8.2/hpkapfhammer.

[11] Smulevich EB, Dubnitskaia EB. Depressions in primary medical care. Psi-khicheskie rasstroystva v obshchey meditsine. 2010;(1):4–12. (In Russ.)

[12] Смулевич А.Б., Дубницкая Э.Б. Депрессии в общемедицинской сети. Психические расстройства в общей медицине. 2010;(1):4–12. EDN: MXQLSJ.

[13] WHO. Depression and other common mental disorders: Global health estimates. 2017. https://apps.who.int/iris/handle/10665/254610 (access date: 01.07.2023).

[14] Bueno-Notivol J, Gracia-García P, Olaya B, Lasheras I, López-Antón R, Santabárbara J. Prevalence of depression during the COVID-19 outbreak: A meta-analysis of community-based studies. Int J Clin Health Psychol. 2021;21(1):100196. DOI: 10.1016/j.ijchp.2020.07.007.

[15] WHO. COVID-19 pandemic triggers 25% increase in prevalence of anxiety and depression worldwide. 2022. https://www.who.int/news/item/02-03-2022-covid-19-pandemic-triggers-25-increase-in-prevalence-of-anxiety-and-depression-worldwide (access date: 01.07.2023).

[16] Morozov PV, Bekker RA, Bykov YV. On the possible role of some psychotropic medications in the therapy of COVID-19 infection (brief literature review). Experimental and clinical pharmacology. 2021;84(2):104–112. (In Russ.) DOI: 10.30906/0869-2092-2021-84-2-104-112.

[17] Морозов П.В., Беккер Р.А., Быков Ю.В. О возможной роли некоторых психотропных препаратов в терапии COVID-19 (краткий обзор). Экспериментальная и клиническая фармакология. 2021;84(2):104–112. DOI: 10.30906/0869-2092-2021-84-2-104-112.

[18] COVID-19 Mental Disorders Collaborators. Global prevalence and burden of depressive and anxiety disorders in 204 countries and territories in 2020 due to the COVID-19 pandemic. Lancet. 2021;398(10312):1700–1712. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)02143-7.

[19] Alekhin ЕK, Nikitina IL, Ivanova OA, Gabidullin RA. Thietan contained heterocycles — a new class of antidepressant substances. Vestnik Bashkirskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta. 2012;(2):332–341. (In Russ.)

[20] Алехин Е.К., Никитина И.Л., Иванова О.А., Габидуллин Р.А. Тиетан-содержащие гетероциклы — новый класс антидепрессивных веществ. Вестник Башкирского государственного медицинского университета. 2012;(2):332–341. EDN: SBBWRP.

[21] Sander T, Freyss J, von Korff M, Rufener C. DataWarrior: An open-source program for chemistry aware data visualization and analysis. J Chem Inf Model. 2015;55(2):460–473. DOI: 10.1021/ci500588j.

[22] Sander T. Molecular properties prediction — osiris property explorer. Organic Chemistry Portal. https://www.organic-chemistry.org/prog/peo (access date: 11.07.2019).

[23] Kedzierska E, Wach I. Using tests and models to assess antidepressant-like activity in rodents. Current Issues in Pharmacy and Medical Sciences. 2016;29(2):61–65. DOI: 10.1515/cipms-2016-0013.

[24] Val'dman AV, Poshivalov VP. Farmakologicheskaya regulyatsiya vnutrividovogo povedeniya. (Pharmacological regulation of intraspecific behavior.) L.: Meditsina; 1984. 208 р. (In Russ.)

[25] Вальдман А.В., Пошивалов В.П. Фармакологическая регуляция внутривидового поведения. Л.: Медицина; 1984. 208 с.

[26] Gabidullin RA, Ivanova OA, Nikitina IL. Svidetelstvo o gosudarstvennoy registratsii programmy dlya EVM №2008610170. (Certificate of state registration of the computer program №2008610170.) Published online 2008. (In Russ.)

[27] Габидуллин Р.А., Иванова О.А., Никитина И.Л. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2008610170. Опубликовано онлайн 2008.

[28] Khaliullin FA, Klen EE, Shabalina YuV, Magadeeva GF, Davletyarova AV. Synthesis and prospects of practical application of the reaction products of nitrogen-containing heterocycles with thiiranes. Vestnik Bashkirskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta. 2012;(2):350–356. (In Russ.)

[29] Халиуллин Ф.А., Клен Е.Э., Шабалина Ю.В., Магадеева Г.Ф., Давлетьярова А.В. Синтез и перспективы практического использования продуктов взаимодействия азотсодержащих гетероциклов с тии-ранами. Вестник Башкирского государственного медицинского университета. 2012;(2):350–356. EDN: SBBWSJ.

[30] Khaliuliin FA, Kataev VA, Strokin YuV. Alkylation of xanthine and benzimidazole derivatives with epithiochlorohydrin. Chem Heterocycl Compd. 1991;27(4):410–412. DOI: 10.1007/BF00480840.

[31] Klen EE, Khaliullin FA, Iskhakova GF. Reaction of 3,5-dibromo-1,2,4-triazole with 2-chloromethylthiirane. Russ J Org Chem. 2005;12(41):1847–1848. DOI: 10.1007/s11178-006-0047-3.

[32] Khaliullin FA, Klen EE. Thietane ring as a novel protecting group. Russ J Org Chem. 2009;45(1):135–138. DOI: 10.1134/S1070428009010187.

[33] Meshcheryakova SA, Kataev VA. Synthesis of new thietanylpyrimidine and thietanylimidazole derivatives. Russ J Org Chem. 2013;49(9):1358–1360. DOI: 10.1134/S1070428013090200.

[34] Khaliullin FA, Valieva AR, Magadeeva GF. Hydrazinolysis of dimethyl 2-bromo-1-(thietan-3-yl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxylates. Russ J Org Chem. 2015;51(1):91–94. DOI: 10.1134/S1070428015010157.

[35] Khaliullin FА, Klen EE, Makarova NN, Shepilova SO, Baikova IP. Reactions of thiiranes with NH-heterocycles 1. An investigation of the reaction of 2-chloromethylthiirane with 3,5-dibromo-4-nitropyrazole. Chem Heterocycl Compd. 2020;56(9):1213–1217. DOI: 10.1007/s10593-020-02800-7.

[36] Pathania S, Narang RK, Rawal RK. Role of sulphur-heterocycles in medicinal chemistry: An update. Eur J Med Chem. 2019;180:486–508. DOI: 10.1016/j.ejmech.2019.07.043.

[37] Dobrovolskiy AV. Approaches to clinical development of combination medicines in the Russian Federation and the Eurasian Economic Union in view of the requirements of the current legislation. Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2019;9(1):14–27. (In Russ.) DOI: 10.30895/1991-2919-2019-9-1-14-27.

[38] Добровольский А.В. Подходы к клинической разработке комбинированных лекарственных препаратов в Российской Федерации и Евразийском экономическом союзе с учётом требований действующего законодательства. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2019;9(1):14–27. DOI: 10.30895/1991-2919-2019-9-1-14-27.

[39] Kataev VA, Turenkov IN, Meshcheryakova SA, Perfilova VN, Munasipova DA, Borodin DD. Synthesis and hypotensive activity of pyrimidine-2,4-(1H,3H)-dione derivatives containing thiethane cycles with sulfur atom in various oxidation states. Pharm Chem J. 2014;48(7):434–438. DOI: 10.1007/s11094-014-1126-3.

[40] thietanyl-3 DOI: 10.1007/BF00770624.

[41] Khaliullin FA, Strokin YV, Nasyrov KM, Farztdinov KM. Synthesis and antiinflammatory activity of 8-substituted 7-theophyllines. Pharm Chem J. 1992;26:748–750. DOI: 10.1007/BF00770624.

[42] Khaliullin FA, Alyokhin EK, Klen EE, Ryabchinskaya LA, Kataev VA, Bogdanova ASh. Synthesis and immunotropic activity of (benzimidazolyl-2-thio)acetic acid derivatives containing thietane cycles. Pharm Chem J. 2001;35(1):11–14. DOI: 10.1023/A:1010490324092.

[43] Spasov AA, Khaliullin FA, Babkov DA, Timirkhanova GA, Kuznetsova VA, Naumenko LV, Muleeva DR, Maika OYu, Prokhorova TY, Sturova EA. Synthesis and antidiabetic activity of thiazolo[2,3-f]purine derivatives and their analogues. Pharm Chem J. 2017;51(7):533–539. DOI: 10.1007/s11094-017-1649-5.

[44] Klen EE, Khaliullin FA, Spasov AA, Makarova NN, Bagautdinova LF, Naumenko LV. Synthesis and rheological activity of new 1,2,4-triazole derivatives. Pharm Chem J. 2008;42(9):510–512. DOI: 10.1007/s11094-009-0171-9.

[45] Gurevich KG, Urakov AL, Klen EE, Samorodov AV, Nikitina IL, Khaliullin FA, Nebogatova VA, Makarova NN, Shepilova SO, Bashirova LI, Halimov AR. Synthesis and Biological Activity of Ethyl 2-[8-Arylmethylidenehydrazino-3-Methyl-7-(1-Oxothietan-3-YL)Xanth-1-YL]Acetates. Pharm Chem J. 2020;54(3):213–219. DOI: 10.1007/s11094-020-02182-2.

[46] Khaliullin FA, Klen EE, Pavlov VN, Samorodov AV, Shepilova SO, Makarova NN, Nurlanova SN, Abzalilov TA. Synthesis and biological activity of 5-alkoxy and 5-amino-substituted 3-bromo-4-nitro-1-(thietan-3-yl)-1H-pyrazoles. Pharm Chem J. 2022;56(3):316–320. DOI: 10.30906/0023-1134-2022-56-3-15-20.

[47] Klen EE, Khaliullin FA, Nikitina IL, Alekhin EK, Bulgakov AK, Gabidullin ZG. Synthesis and biological activity of arylmethylenehydrazides of (benzimidazolyl-2-thio)acetic acids containing thietane cycles. Pharmaceutical chemistry journal. 2002;36(11):591–594. (In Russ.) DOI: 10.1023/A:1022661130814.

[48] Клен Е.Э., Халиуллин Ф.А., Никитина И.Л., Алехин Е.К., Булгаков А.К., Габидуллин З.Г. Синтез и биологические свойства арилметиленгидразидов (бензимидазолил-2-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл. Химико-фармацевтический журнал. 2002;36(11):18–20. DOI: 10.1023/A:1022661130814.

[49] Klen EE, Nikitina IL, Khaliullin FA, Iskhakova GF, Alekhin EK, Ivanova OA. Synthesis and biological activity of 5-substituted 3-bromo-1-(thietanyl-3)-1,2,4-triazoles. Problems of Biological, Medical and Pharmaceutical Chemistry. 2010;(7):42–45. (In Russ.)

[50] Клен Е.Э., Никитина И.Л., Халиуллин Ф.А., Исхакова Г.Ф., Алехин Е.К., Иванова О.А. Синтез и биологическая активность 5-замещённых 3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолов. Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. 2010;(7):42–45. EDN: PVBWHX.

[51] Valeeva LA, Davlyatova GG, Shabalina YuV, Isakova AV, Khaliullin FA, Nikitina IL. Synthesis and antidepressant properties of 2-[3-methyl-7-(thietanyl-3)-1-ethylxanthinyl-8-thio] acetic acid hydrazides. Pharm Chem J. 2016;50(6):358–361. DOI: 10.1007/s11094-016-1451-9.

[52] Valeeva LA, Davlyatova GG, Nikitina IL, Gaysina GR. Promising antidepressant among xantine derivatives. Bashkortostan medical newsletter. 2018;13(3):50–54. (In Russ.)

[53] Валеева Л.А., Давлятова Г.Г., Никитина И.Л., Гайсина Г.Р. Перспективный антидепрессант среди производных ксантина. Медицинский вестник Башкортостана. 2018;13(3):50–54. EDN: XYLGTR.

[54] Davlyatova GG, Valeeva LA, Khaliullin FA, Nikitina IL, Kadyrova EA, Bakhtigareeva AA. Study of the antidepressant properties of 3-methyl-7-(1,1-dioxothiethanyl-3)-8-cyclohexylamine-1-ethylxanthine at chronic introduction. Bashkortostan medical newsletter. 2017;12(6):61–63. (In Russ.)

[55] Давлятова Г.Г., Валеева Л.А., Халиуллин Ф.А., Никитина И.Л., Кадырова Э.А., Бахтигареева А.А. Изучение антидепрессивных свойств 3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-8-циклогексиламино-1-этилксантина при их хроническом введении. Медицинский вестник Башкортостана. 2017;12(6):61–63. EDN: YTBTCG.

[56] Shabalina YV, Khaliullin FA, Nikitina IL, Miftakhova AF, Sharafutdinov RM. Synthesis and antidepressant activity of 8-amino-substituted 1-butyl-3-methyl-xanthines containing a thietane ring. Pharm Chem J. 2020;53(11):1009–1012. DOI: 10.1007/s11094-020-02114-0.

[57] Klen EE, Khaliullin FA, Agzamova LF, Nikitina IL, Alekhin EK, Ivanova OA, Gabidullin RA. Synthesis and antidepressant activity of esters of 2-(3-bromo-1,2,4-triazolyl-5-thioacetic acids containing a thietane ring. Bashkirskiy khimicheskiy zhurnal. 2008;15(4):21–22. (In Russ.)

[58] Клен Е.Э., Халиуллин Ф.А., Агзамова Л.Ф., Никитина И.Л., Алехин Е.К., Иванова О.А., Габидуллин Р.А. Синтез и антидепрессивная активность эфиров 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл. Башкирский химический журнал. 2008;15(4):21–22. EDN: KAMAZR.

[59] Klen EE, Makarova NN, Khaliullin FA, Alekhin EK, Nikitina IL, Ivanova OA, Gabidullin RA. Synthesis and antidepressant activity of thietane-containing 5-aryloxy-3-brom-1,2,4-triazoles. Bashkirskiy khimicheskiy zhurnal. 2008;15(4):112–114. (In Russ.)

[60] Клен Е.Э., Макарова Н.Н., Халиуллин Ф.А., Алехин Е.К., Никитина И.Л., Иванова О.А., Габидуллин Р.А. Синтез и антидепрессивная активность тиетан-содержащих 5-aрилокси-3-бром-1,2,4-триазолов. Башкирский химический журнал. 2008;15(4):112–114. EDN: KAMBIN.

[61] Klen EE, Nikitina IL, Ivanova OA, Makarova NN, Khaliullin FA. Synthesis of new 2-[3-bromo-1-(1,1-dioxothietan-3-yl)-1,2,4-triazolyl-5-thio] acetic acid derivatives with antidepressant activity. Problems of Biological, Medical and Pharmaceutical Chemistry. 2017;20(12):4–9. (In Russ.)

[62] Клен Е.Э., Никитина И.Л., Иванова О.А., Макарова Н.Н., Халиуллин Ф.А. Синтез новых производных 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-тио] уксусной кислоты с антидепрессивной активностью. Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. 2017;20(12):4–9. acetic acid derivatives with antidepressant activity. Problems of Biological, Medical and Pharmaceutical Chemistry. 2017;20(12):4–9. (In Russ.)] EDN: ZXFUIX.

[63] Khaliullin FA, Klen EE, Nikitina IL, Pavlov VN, Rozit GA, Gaysina GG, Samorodov AV. Synthesis and antidepressant activity of tiethane-containing 4-(2-oxo-2-phenylethyl)-1Н-1,2,4-triazol-4-ium bromides. Pharm Chem J. 2022;56(12):1596–1603. DOI: 10.30906/0023-1134-2022-56-12-27-34.

[64] Klen EE, Nikitina IL, Rozit GA, Gaysina GG, Khaliullin FA, Samorodov AV, Pavlov VN. 1-(1,1-dioxotiethan-3-yl)-4-(2-oxo-2-phenylethil)-1,2,4-triazol-4-ium bromide, showing antidepressive activity. Patent for invention RF No. RU2785340C1. Bull. No. 34 from 06.12.2022. (In Russ.)

[65] Клен Е.Э., Никитина И.Л., Розит Г.А., Гайсина Г.Г., Халиуллин Ф.А., Самородов А.В., Павлов В.Н. 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-4-(2-оксо-2-фенилэтил)-1,2,4-триазол-4-ий бромид, проявляющий антидепрессивную активность. Патент на изобретение РФ №RU2785340C1. Бюлл. №34 от 06.12.2022.

[66] Klen EE, Nikitina IL, Gilmanova AG, Miftakhova AF, Ivanova OA, Khaliullin FA, Alekhin EK. 5-Bromo-2-(thietan-3-yl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one derivatives, exhibiting antidepressant activity. Patent for invention RF No. 2459818C1. Bull. No. 24 from 27.08.2012. (In Russ.)

[67] Клен Е.Э., Никитина И.Л., Гильманова А.Г., Мифтахова А.Ф., Иванова О.А., Халиуллин Ф.А., Алехин Е.К. Производные 5-бром-2-(тиетан-3-ил)-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-она, проявляющие антидепрессивную активность. Патент на изобретение РФ №2459818C1. Бюлл. №24 от 27.08.2012.

[68] Khaliullin FA, Nikitina IL, Klen EE, Miftakhova AF, Makarova NN, Gabidullin RA, Gilmanova AG. Synthesis and antidepressant activity of 4-alkyl-5-bromo-2,4-dihydro-2-(thietan-3-yl)-1,2,4-triazol-3-ones. Pharm Chem J. 2021;55(2):123–129. DOI: 10.30906/0023-1134-2021-55-2-13-19.

[69] Miftakhova AF, Nikitina IL, Gabidullin RA. Study of anti-depressive action mechanism of a new derivative of 1-(thietanyl-3) imidazoles in tests of neuropharmacological interaction. Bashkortostan medical newsletter. 2021;16(1):52–57. (In Russ.)

[70] Мифтахова А.Ф., Никитина И.Л., Габидуллин Р.А. Изучение механизма антидепрессивного действия нового производного 1-(тиетанил-3) имидазолов в тестах нейрофармакологического взаимодействия. Медицинский вестник Башкортостана. 2021;16(1):52–57. EDN: IONIZO.

[71] Khaliullin FA, Nikitina IL, Valieva AR, Miftakhova AF, Khalilov LM, Mescheryakova ES. Synthesis and antidepressant activity of 2-bromo-1-(thietan-3-yl)-imidazole-4,5-dicarboxylic acid derivatives. Int J Pharm Pharm Sci. 2017;9(8):154–160. DOI: 10.22159/ijpps.2017v9i8.17613.

[72] Ivanova OA, Nikitina IL, Alekhin EK, Miftahova AF. The effect of new derivatives of tietan-1,1-dioxide on some mediator systems of the brain. Kazan Medical Journal. 2012;93(1):108–112. (In Russ.) DOI: 10.17816/KMJ2158.

[73] Иванова О.А., Никитина И.Л., Алехин Е.К., Мифтахова А.Ф. Влияние новых производных тиетан-1,1-диоксида на некоторые медиаторные системы мозга. Казанский медицинский журнал. 2012;93(1):108–112. DOI: 10.17816/KMJ2158.

[74] Ivanova OA. Characteristics of antidepressant activity and mechanism of action of new thietan-1,1-dioxide derivatives. https://bashgmu.ru/upload/dissovet/ivanova.pdf (access date: 01.07.2023). (In Russ.)

[75] Иванова О.А. Характеристика антидепрессивной активности и механизма действия новых производных тиетан-1,1-диоксида. 2012;21. https://bashgmu.ru/upload/dissovet/ivanova.pdf (дата обращения: 01.07.2023).

[76] Klen EE, Nikitina IL, Makarova NN, Miftakhova AF, Ivanova OA. 3-substituted thietane 1,1-dioxides: Synthesis, antidepressant activity and in silico prediction of pharmacokinetic and toxicological properties. Pharm Chem J. 2017;50:642–648. DOI: 10.1007/s11094-017-1506-6.

[77] Ivanova OA, Nikitina IL, Gabidullin RA, Alekhin EK, Klen EE, Makarova NN, Khaliullin FA. Study of antidepressive activity and safety profile of new thietan-1,1-dioxyde derivatives. Siberian Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2011;26(1-1):127–131. (In Russ.)

[78] Иванова О.А., Никитина И.Л., Габидуллин Р.А., Алехин Е.К., Клен Е.Э., Макарова Н.Н., Халиуллин Ф.А. Изучение антидепрессивной активности и профиля безопасности новых производных тиетан-1,1-диоксида. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2011;26(1-1):127–131. EDN: NHHQGZ.

[79] Nikitina IL, Beeraka NM, Gaisina GG, Bulygin KV, Galimova EF, Galimov SN, Nikolenko VN, Mikhaleva LM, Somasundaram SG, Kirkland CE, Avila-Rodriguez M, Aliev G. In vivo antidepressant efficacy of 3-substituted thietane-1, 1-dioxide derivative — a preliminary study for novel anti-depression therapy in neurological disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2021;20(10):982–995. DOI: 10.2174/1871527320666210301115028.

[80] Nikitina IL, Gabidullin RA, Klen EE, Alekhin EK, Khaliullin FA, Tyurina LA. Computer analysis of the structure — antidepressant activity relationship in series of 1,2,4-triazole and thietane-1,1-dioxide derivatives. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2012;46(4):213–218. DOI: 10.1007/s11094-012-0764-6.

[81] Gaisina GG, Lukmanova AR, Umutkuzina DA, Valitova EF, Vorobieva VS. Zoosocial interaction: a method for studying antidepressants. Vestnik Bashkirskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta. 2018;(3):1655–1659. (In Russ.)

[82] Гайсина Г.Г., Лукманова А.Р., Умуткузина Д.А., Валитова Э.Ф., Воробьева В.С. Использование теста зоосоциального взаимодействия для характеристики молекул с антидепрессивной активностью. Вестник Башкирского государственного медицинского университета. 2018;(3):1655–1659.

[83] Khaliullin FA, Nikitina IL, Klen EE, Gaisina GG, Makarova NN. Synthesis, antidepressant activity and prediction of toxic risks in 3-alkoxy(sulfanyl)thietane 1,1-dioxides. Pharm Chem J. 2020;53:1106–1112. DOI: 10.30906/0023-1134-2019-53-12-8-15.

[84] Gaisina GG, Nikitina IL. Study of the range of effective doses of a new 3-substituted thietane-1,1-dioxide derivative. Bashkortostan medical newsletter. 2020;15(6):48–50. (In Russ.)

[85] 60 Гайсина Г.Г., Никитина И.Л. Исследование диапазона эффективных доз нового производного 3-замещённого тиетан-1,1-диоксида. Медицинский вестник Башкортостана. 2020;15(6):48–50. EDN: YBDXUU.

[86] Nikitina IL, Gaisina GG. Neuropharmacological characteristics of antidepressant action of a new 3-substituted thietane-1,1-dioxide derivative. Res Results Pharmacol. 2021;7(3):63–71. DOI: 10.3897/rrpharmacology.7.68560.

[87] Nikitina IL, Gaisina GG. Involvement of monoaminergic system in the antidepressant effect of 3-substituted thietane-1,1-dioxide derivative. Research Results in Pharmacology. 2022;8(2):87–94. DOI: 10.3897/rrpharmacology.8.81007.

[88] Nikitina IL, Gaisina GG, Samorodov AV. The mechanism of antidepressant action of a new 3-substituted thiethane-1,1-dioxide derivative in tests of neuropharmacological interaction. Research Results in Pharmacology. 2022;8(4):175–183. DOI: 10.3897/rrpharmacology.8.86560.

[89] Gaisina GG, Mavljutov AA. Evaluation of the antidepressant activity of a new 3-substituted thietane-1,1-dioxide derivative using the resident-intruder model. 80-ya mezhdunarodnaya nauchno-prakticheskaya konferentsiya molodykh uchenykh i studentov “Aktual'nye problemy eksperimental'noy i klinicheskoy meditsiny”. Sbornik statey. Volgograd, 27–29 aprelya 2022 g. Volgograd: VolgGMU; 2023. 366 р. (In Russ.)

[90] Гайсина Г.Г., Мавлютов А.А. Оценка антидепрессивной активности нового производного 3-замещённого тиетан-1,1-диоксида на модели "резидент-интрудер". 80-я международная научно-практическая конференция молодых учёных и студентов "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины". Сборник статей. Волгоград, 27–29 апреля 2022 г. Волгоград: ВолгГМУ; 2023. 366 с.

[91] Gaisina GG, Nikitina EA, Mavljutov AA. Correction of reserpine depression in rats with 3-substituted thietane-1,1-dioxide. 81-ya mezhdunarodnaya nauchno-prakticheskaya konferentsiya molodykh uchenykh i studentov “Aktual'nye problemy eksperimental'noy i klinicheskoy meditsiny”. Sbornik statey. Volgograd, 19–21 aprelya 2023 g. Volgograd: VolgGMU; 2023. 427 р. (In Russ.)

[92] Гайсина Г.Г., Никитина Е.А., Мавлютов А.А. Коррекция резерпиновой депрессии у крыс с помощью 3-замещённого тиетан-1,1-диоксида. 81-я международная научно-практическая конференция молодых учёных и студентов "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины". Сборник статей. Волгоград, 19–21 апреля 2023 г. Волгоград: ВолгГМУ; 2023. 427 с.

Funding

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда(проект № 23-25-00144)

RIGHTS & PERMISSIONS

Eco-Vector