Please wait a minute...

Frontiers in Biology

Front. Biol.    2017, Vol. 12 Issue (3) : 163-174
PTEN at the interface of immune tolerance and tumor suppression
Andrew Brandmaier, Sheng-Qi Hou, Sandra Demaria, Silvia C. Formenti, Wen H. Shen()
Department of Radiation Oncology, Weill Cornell Medicine, Cornell University, New York, NY 10065, USA
Download: PDF(2737 KB)   HTML
Export: BibTeX | EndNote | Reference Manager | ProCite | RefWorks

BACKGROUND: PTEN is well known to function as a tumor suppressor that antagonizes oncogenic signaling and maintains genomic stability. ThePTEN gene is frequently deleted or mutated in human cancers and the wide cancer spectrum associated with PTEN deficiency has been recapitulated in a variety of mouse models ofPten deletion or mutation. Pten mutations are highly penetrant in causing various types of spontaneous tumors that often exhibit resistance to anticancer therapies including immunotherapy. Recent studies demonstrate that PTEN also regulates immune functionality.

OBJECTIVE: To understand the multifaceted functions of PTEN as both a tumor suppressor and an immune regulator.

METHODS: This review will summarize the emerging knowledge of PTEN function in cancer immunoediting. In addition, the mechanisms underlying functional integration of various PTEN pathways in regulating cancer evolution and tumor immunity will be highlighted.

RESULTS: Recent preclinical and clinical studies revealed the essential role of PTEN in maintaining immune homeostasis, which significantly expands the repertoire of PTEN functions. Mechanistically, aberrant PTEN signaling alters the interplay between the immune system and tumors, leading to immunosuppression and tumor escape.

CONCLUSION: Rational design of personalized anti-cancer treatment requires mechanistic understanding of diverse PTEN signaling pathways in modulation of the crosstalk between tumor and immune cells.

Keywords PTEN      phosphoinositide 3-kinase      regulatory T cells      genome      epigenome      metabolism     
Corresponding Author(s): Wen H. Shen   
Just Accepted Date: 09 February 2017   Online First Date: 20 March 2017    Issue Date: 19 June 2017
 Cite this article:   
Andrew Brandmaier,Sheng-Qi Hou,Sandra Demaria, et al. PTEN at the interface of immune tolerance and tumor suppression[J]. Front. Biol., 2017, 12(3): 163-174.
E-mail this article
E-mail Alert
Articles by authors
Andrew Brandmaier
Sheng-Qi Hou
Sandra Demaria
Silvia C. Formenti
Wen H. Shen
Immune cells (for Pten deletion) Phenotypes of Pten deficiency References
T cells Defective thymic negative selection; Impaired peripheral tolerance; Spontaneous CD4 + ?T cell activation; Autoantibody production; CD4+ T cell lymphoma Suzuki et al., 2001
Peripheral T cells Increased proliferation and IL-2 production with TCR/CD28 stimulation; Augmented ?cytolytic activity Locke et al., 2013*
CD4 + T cells Impaired thymic selection; Increased proliferation; Activation of naïve cells w/o ?costimulaton; Autoimmunity; Lymphoma Soone et al., 2012
Regulatory T cells (T reg cells) Autoimmune-lymphoproliferative disease; Excessive T helper type 1 (Th 1) responses; ?B cell activation; Excessive TFH cell and germinal center responses; ?Spontaneous inflammatory disease Huynh et al., 2015Shrestha et al., 2015
B cells Hyperproliferation, resistance to apoptosis, increased migration, SLE Anzelon et al., 2003
Dendritic cells (DCs) Expansion of CD8 + and CD103+ DCs Jiao et al., 2014**
Neutrophils Delayed apoptosis, augmented transendothelial migration, increased bacteria killing Subramanian et al., 2007; Li et al., 2009
Macrophages Decreased TNF-α secretion, increased IL-10 production, increased phagocytosis Kral et al., 2016
Tab.1  Immune-specific Pten deletion and corresponding phenotypes
Fig.1  PTEN signaling in Treg cells. The canonical PTEN-PI3K-AKT signaling pathway plays a central role in maintaining the identity of Treg cells and their lineage stability. PTEN antagonizes PI3K-mediated generation of the second messenger, PIP3, and subsequent AKT phosphorylation. Upon TCR engagement, activated AKT phosphorylates FOXO proteins (such as FOXO1) and prevents them from entering the nucleus. Nuclear exclusion of FOXO proteins abrogates their transcriptional activity as a partner for FOXP3, leading to Treg instability. Checkpoint molecules that mediate the PD-1-CK2-PTEN pathway and the NRP1-PTEN pathway help maintain the level of PTEN in Tregs. The PD-1 suppressive signal reduces the expression of CK2, which prevents CK2-mediated PTEN degradation. NRP1 is highly expressed on natural Treg cells. Upon interaction of NRP1 with its ligand, semaphorin-A, PTEN is recruited to the immunological synapse to antagonize PI3K and promote Treg stability.
Fig.2  PTEN acts as a guardian of the genome, epigenome and metabolome to maintain cellular homeostasis. PTEN functions in both the cytoplasm and the nucleus to control multiple fundamental machineries for tumor suppression. PTEN regulates fatty acid oxidation, glycolysis and glutaminolysis in both PI3K–dependent and –independent manners. PTEN also functions in the nucleus to regulate multiple processes of genetic transmission during the cell cycle. When PTEN is mutated or inactivated, cells exhibit DNA replication and chromosome segregation defects, as well as structural aberrations such as centromere breakage, DSBs, chromosome entanglement, aneuploidy and polyploidy. Moreover, PTEN maintains proper chromatin organization through epigenetic regulation of histone modification.
Fig.3  The Yin and Yang of PTEN-mediated cancer immunoediting: implication for targeted anti-tumor therapy. Alterations of PTEN and its signaling significantly affect immune regulation and the process of malignant transformation. PTEN is frequently mutated or inactivated during cancer evolution. Loss of PTEN leads to activation of multiple tumor-intrinsic oncogenic signals that can serve as therapeutic targets for anti-cancer treatment. On the other hand, PTEN inactivation disrupts immune tolerance and can enhance anti-tumor immunity. A thorough understanding of both the Yin and Yang of PTEN function at the immunological synapse is required to achieve the dual goal of promoting PTEN activity in tumors and suppressing PTEN signaling in regulatory immune cells.
1 Anzelon A N, Wu  H, Rickert R C  (2003). Pten inactivation alters peripheral B lymphocyte fate and reconstitutes CD19 function. Nat Immunol, 4(3): 287–294
2 Bassi C, Ho  J, Srikumar T ,  Dowling R J ,  Gorrini C ,  Miller S J ,  Mak T W ,  Neel B G ,  Raught B ,  Stambolic V  (2013). Nuclear PTEN controls DNA repair and sensitivity to genotoxic stress. Science, 341(6144): 395–399
3 Biggs W H 3rd, Meisenhelder J, Hunter  T, Cavenee W K ,  Arden K C  (1999). Protein kinase B/Akt-mediated phosphorylation promotes nuclear exclusion of the winged helix transcription factor FKHR1. Proc Natl Acad Sci USA, 96(13): 7421–7426
4 Bronisz A, Godlewski  J, Wallace J A ,  Merchant A S ,  Nowicki M O ,  Mathsyaraja H ,  Srinivasan R ,  Trimboli A J ,  Martin C K ,  Li F, Yu  L, Fernandez S A ,  Pécot T ,  Rosol T J ,  Cory S, Hallett  M, Park M ,  Piper M G ,  Marsh C B ,  Yee L D ,  Jimenez R E ,  Nuovo G ,  Lawler S E ,  Chiocca E A ,  Leone G ,  Ostrowski M C  (2012). Reprogramming of the tumour microenvironment by stromal PTEN-regulated miR-320. Nat Cell Biol, 14(2): 159–167
5 Brunet A, Bonni  A, Zigmond M J ,  Lin M Z ,  Juo P, Hu  L S, Anderson  M J, Arden  K C, Blenis  J, Greenberg M E  (1999). Akt promotes cell survival by phosphorylating and inhibiting a Forkhead transcription factor. Cell, 96(6): 857–868
6 Bucheit A D, Chen  G, Siroy A ,  Tetzlaff M ,  Broaddus R ,  Milton D ,  Fox P, Bassett  R, Hwu P ,  Gershenwald J E ,  Lazar A J ,  Davies  M A (2014). Complete loss of PTEN protein expression correlates with shorter time to brain metastasis and survival in stage IIIB/C melanoma patients with BRAFV600 mutations. Clin Cancer Res, 20(21): 5527–5536 pmid: 25165098
7 Buckler J L, Walsh  P T, Porrett  P M, Choi  Y, Turka L A  (2006). Cutting edge: T cell requirement for CD28 costimulation is due to negative regulation  of  TCR  signals  by  PTEN.  J  Immunol, 177(7): 4262–4266
8 Chen H H, Handel  N, Ngeow J ,  Muller J ,  Huhn M, Yang  H T, Heindl  M, Berbers R M ,  Hegazy A N ,  Kionke J ,  Travis S ,  Merkenschlager A ,  Kiess W ,  Wittekind C ,  Walker L ,  Ehl S, Yehia L, Sack U ,  Blaser R ,  Rensing-Ehl A ,  ReifenbergerJ ,  KeithJ (2016). Immune dysregulation in patients with PTEN hamartoma tumor syndrome: Analysis of FOXP3 regulatory T cells. J Allergy Clin Immunol, 139(2): 607–620
9 Chen R, Kim  O, Yang J ,  Sato K, Eisenmann  K M, McCarthy  J, Chen H ,  Qiu Y (2001). Regulation of Akt/PKB activation by tyrosine phosphorylation. J Biol Chem, 276(34): 31858–31862
10 Chen Z, Trotman  L C, Shaffer  D, Lin H K ,  Dotan Z A ,  Niki M, Koutcher  J A, Scher  H I, Ludwig  T, Gerald W ,  Cordon-Cardo C ,  Paolo Pandolfi P  (2005). Crucial role of p53-dependent cellular senescence in suppression of Pten-deficient tumorigenesis. Nature, 436(7051): 725–730
11 Chen Z H, Zhu  M, Yang J ,  Liang H ,  He J, He  S, Wang P ,  Kang X, McNutt  M A, Yin  Y, Shen W H  (2014). PTEN interacts with histone H1 and controls chromatin condensation. Cell Reports, 8(6): 2003–2014
12 Crellin N K, Garcia  R V, Levings  M K (2007). Altered activation of AKT is required for the suppressive function of human CD4+CD25+ T regulatory cells. Blood, 109(5): 2014–2022
13 Dave B, Migliaccio  I, Gutierrez M C ,  Wu M F ,  Chamness G C ,  Wong H, Narasanna  A, Chakrabarty A ,  Hilsenbeck S G ,  Huang J ,  Rimawi M ,  Schiff R ,  Arteaga C ,  Osborne C K ,  Chang J C  (2011). Loss of phosphatase and tensin homolog or phosphoinositol-3 kinase activation and response to trastuzumab or lapatinib in human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing locally advanced breast cancers. J Clin Oncol, 29(2): 166–173
14 Delgoffe G M, Woo  S R, Turnis  M E, Gravano  D M, Guy  C, Overacre A E ,  Bettini M L ,  Vogel P ,  Finkelstein D ,  Bonnevier J ,  Workman C J ,  Vignali D A A  (2013). Stability and function of regulatory T cells is maintained by a neuropilin-1-semaphorin-4a axis. Nature, 501(7466): 252–256
15 Di Cristofano A ,  Kotsi P ,  Peng Y F ,  Cordon-Cardo C ,  Elkon K B ,  Pandolfi P P  (1999). Impaired Fas response and autoimmunity in Pten+/− mice. Science, 285(5436): 2122–2125
16 Di Cristofano A ,  Pesce B ,  Cordon-Cardo C ,  Pandolfi P P  (1998). Pten is essential for embryonic development and tumour suppression. Nat Genet, 19(4): 348–355
17 Dunn G P, Bruce  A T, Ikeda  H, Old L J ,  Schreiber R D  (2002). Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol, 3(11): 991–998
18 Eppihimer M J ,  Gunn J, Freeman  G J, Greenfield  E A, Chernova  T, Erickson J ,  Leonard J P  (2002). Expression and regulation of the PD-L1 immunoinhibitory molecule on microvascular endothelial cells. Microcirculation, 9(2): 133–145
19 Feng J, Liang  J, Li J ,  Li Y, Liang  H, Zhao X ,  McNutt M A ,  Yin Y (2015). PTEN Controls the DNA Replication Process through MCM2 in Response to Replicative Stress. Cell Reports, 13(7): 1295–1303
20 Francisco L M ,  Salinas V H ,  Brown K E ,  Vanguri V K ,  Freeman G J ,  Kuchroo V K ,  Sharpe A H  (2009). PD-L1 regulates the development, maintenance, and function of induced regulatory T cells. J Exp Med, 206(13): 3015–3029
21 Galon J, Angell  H K, Bedognetti  D, Marincola F M  (2013). The continuum of cancer immunosurveillance: prognostic, predictive, and mechanistic signatures. Immunity, 39(1): 11–26
22 Garcia-Cao I, Song  M S, Hobbs  R M, Laurent  G, Giorgi C ,  de Boer V C ,  Anastasiou D ,  Ito K, Sasaki  A T, Rameh  L, Carracedo A ,  Vander Heiden M G ,  Cantley L C ,  Pinton P ,  Haigis M C ,  Pandolfi P P  (2012). Systemic elevation of PTEN induces a tumor-suppressive metabolic state. Cell, 149(1): 49–62
23 Gong L, Govan  J M, Evans  E B, Dai  H, Wang E ,  Lee S W ,  Lin H K ,  Lazar A J ,  Mills G B ,  Lin S Y  (2015). Nuclear PTEN tumor-suppressor functions through maintaining heterochromatin structure. Cell Cycle, 14(14): 2323–2332
24 Hanahan D, Weinberg  R A (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 144(5): 646–674
25 He J, Kang  X, Yin Y ,  Chao K S ,  Shen W H  (2015). PTEN regulates DNA replication progression and stalled fork recovery. Nat Commun, 6: 7620 pmid: 26158445
26 He J, Zhang  Z, Ouyang M ,  Yang F, Hao  H, Lamb K L ,  Yang J, Yin  Y, Shen W H  (2016). PTEN regulates EG5 to control spindle architecture and chromosome congression during mitosis. Nat Commun, 7: 12355 pmid: 27492783 
27 Hildebrandt M A ,  Yang H, Hung  M C, Izzo  J G, Huang  M, Lin J ,  Ajani J A ,  Wu X (2009). Genetic variations in the PI3K/PTEN/AKT/mTOR pathway are associated with clinical outcomes in esophageal cancer patients treated with chemoradiotherapy. J Clin Oncol, 27(6): 857–871 pmid: 19164214
28 Hsieh C S, Lee  H M, Lio  C W (2012). Selection of regulatory T cells in the thymus. Nat Rev Immunol, 12(3): 157–167
29 Huynh A, DuPage  M, Priyadharshini B ,  Sage P T ,  Quiros J ,  Borges C M ,  Townamchai N ,  Gerriets V A ,  Rathmell J C ,  Sharpe A H ,  Bluestone J A ,  Turka L A  (2015). Control of PI(3) kinase in Treg cells maintains homeostasis and lineage stability. Nat Immunol, 16(2): 188–196
30 Jiang H, Hegde  S, Knolhoff B L ,  Zhu Y, Herndon  J M, Meyer  M A, Nywening  T M, Hawkins  W G, Shapiro  I M, Weaver  D T, Pachter  J A, Wang-Gillam  A, DeNardo D G  (2016). Targeting focal adhesion kinase renders pancreatic cancers responsive to checkpoint immunotherapy. Nat Med, 22(8): 851–860
31 Josefowicz S Z ,  Lu L F ,  Rudensky A Y  (2012). Regulatory T cells: mechanisms of differentiation and function. Annu Rev Immunol, 30:531–564 pmid: 22224781 
32 Kane L P, Andres  P G, Howland  K C, Abbas  A K, Weiss  A (2001). Akt provides the CD28 costimulatory signal for up-regulation of IL-2 and IFN-gamma but not TH2 cytokines. Nat Immunol, 2(1): 37–44 pmid: 11135576
33 Kang X, Song  C, Du X ,  Zhang C, Liu Y, Liang  L, He J ,  Lamb K, Shen  W H, Yin  Y (2015). PTEN stabilizes TOP2A and regulates the DNA decatenation. Sci Rep, 5:17873 pmid: 26657567 
34 Komatsu N, Okamoto  K, Sawa S ,  Nakashima T ,  Oh-hora M ,  Kodama T ,  Tanaka S ,  Bluestone J A ,  Takayanagi H  (2014). Pathogenic conversion of Foxp3+ T cells into TH17 cells in autoimmune arthritis. Nat Med, 20(1): 62–68  pmid: 24362934
35 Kral J B, Kuttke  M, Schrottmaier W C ,  Birnecker B ,  Warszawska J ,  Wernig C ,  Paar H, Salzmann  M, Sahin E ,  Brunner J S ,  Österreicher C ,  Knapp S ,  Assinger A ,  Schabbauer G  (2016). Sustained PI3K Activation exacerbates BLM-induced Lung Fibrosis via activation of pro-inflammatory and pro-fibrotic pathways. Sci Rep, 6: 23034  pmid: 26971883 
36 Kritikou E (2007). PTEN- a new guardian of the genome. Nat Rev Mol Cell Biol, 8(3): 179
37 Lee J J, Kim  B C, Park  M J, Lee  Y S, Kim  Y N, Lee  B L, Lee  J S (2011). PTEN status switches cell fate between premature senescence and apoptosis in glioma exposed to ionizing radiation. Cell Death Differ, 18(4): 666–677
38 Li J, Yen  C, Liaw D ,  Podsypanina K ,  Bose S, Wang  S I, Puc  J, Miliaresis C ,  Rodgers L ,  McCombie R ,  Bigner S H ,  Giovanella B C ,  Ittmann M ,  Tycko B ,  Hibshoosh H ,  Wigler M H ,  Parsons R  (1997). PTEN, a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in human brain, breast, and prostate cancer. Science, 275(5308): 1943–1947
39 Li Y, Jia  Y, Pichavant M ,  Loison F ,  Sarraj B ,  Kasorn A ,  You J, Robson  B E, Umetsu  D T, Mizgerd  J P, Ye  K, Luo H R  (2009). Targeted deletion of tumor suppressor PTEN augments neutrophil function and enhances host defense in neutropenia-associated pneumonia. Blood, 113(20): 4930–4941
40 Loke P, Allison  J P (2003). PD-L1 and PD-L2 are differentially regulated by Th1 and Th2 cells. Proc Natl Acad Sci USA, 100(9): 5336–5341
41 Maehama T, Dixon  J E (1998). The tumor suppressor, PTEN/MMAC1, dephosphorylates the lipid second messenger, phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate. J Biol Chem, 273(22): 13375–13378
42 McEllin B, Camacho  C V, Mukherjee  B, Hahm B ,  Tomimatsu N ,  Bachoo R M ,  Burma S  (2010). PTEN loss compromises homologous recombination repair in astrocytes: implications for glioblastoma therapy with temozolomide or poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors. Cancer Res, 70(13): 5457–5464
43 Mendes-Pereira A M ,  Martin S A ,  Brough R ,  McCarthy A ,  Taylor J R ,  Kim J S ,  Waldman T ,  Lord C J ,  Ashworth A  (2009). Synthetic lethal targeting of PTEN mutant cells with PARP inhibitors. EMBO Mol Med, 1(6–7): 315–322
44 Michalek R D, Gerriets  V A, Jacobs  S R, Macintyre  A N, MacIver  N J, Mason  E F, Sullivan  S A, Nichols  A G, Rathmell  J C (2011). Cutting edge: distinct glycolytic and lipid oxidative metabolic programs are essential for effector and regulatory CD4+ T cell subsets. J Immunol, 186(6): 3299–3303
45 Nardella C, Clohessy  J G, Alimonti  A, Pandolfi P P  (2011). Pro-senescence therapy for cancer treatment. Nat Rev Cancer, 11(7): 503–511
46 Newton R, Priyadharshini  B, Turka L A  (2016). Immunometabolism of regulatory T cells. Nat Immunol, 17(6): 618–625
47 Ortega-Molina A, Efeyan  A, Lopez-Guadamillas E, Munoz-Martin M ,  Gomez-Lopez G ,  Canamero M ,  Mulero F ,  Pastor J ,  Martinez S ,  Romanos E ,  Mar Gonzalez-Barroso M ,  Rial E, Valverde  A M, Bischoff  J R, Serrano  M (2012). Pten positively regulates brown adipose function, energy expenditure, and longevity. Cell Metab, 15(3): 382–394
48 Ouyang W, Liao  W, Luo C T ,  Yin N, Huse  M, Kim M V ,  Peng M, Chan  P, Ma Q ,  Mo Y, Meijer  D, Zhao K ,  Rudensky A Y ,  Atwal G ,  Zhang M Q ,  Li M O  (2012). Novel Foxo1-dependent transcriptional programs control T(reg) cell function. Nature, 491(7425): 554–559
49 Pan F, Yu  H, Dang E V ,  Barbi J ,  Pan X, Grosso  J F, Jinasena  D, Sharma S M ,  McCadden E M ,  Getnet D ,  Drake C G ,  Liu J O ,  Ostrowski M C ,  Pardoll D M  (2009). Eos mediates Foxp3-dependent gene silencing in CD4+ regulatory T cells. Science, 325(5944): 1142–1146
50 Papa A, Wan  L, Bonora M ,  Salmena L ,  Song M S ,  Hobbs R M ,  Lunardi A ,  Webster K ,  Ng C, Newton  R H, Knoblauch  N, Guarnerio J ,  Ito K, Turka  L A, Beck  A H, Pinton  P, Bronson R T ,  Wei W, Pandolfi  P P (2014). Cancer-associated PTEN mutants act in a dominant-negative manner to suppress PTEN protein function. Cell, 157(3): 595–610
51 Parsa A T, Waldron  J S, Panner  A, Crane C A ,  Parney I F ,  Barry J J ,  Cachola K E ,  Murray J C ,  Tihan T ,  Jensen M C ,  Mischel P S ,  Stokoe D ,  Pieper R O  (2007). Loss of tumor suppressor PTEN function increases B7–H1 expression and immunoresistance in glioma. Nat Med, 13(1): 84–88
52 Patsoukis N, Bardhan  K, Chatterjee P ,  Sari D, Liu  B, Bell L N ,  Karoly E D ,  Freeman G J ,  Petkova V ,  Seth P, Li  L, Boussiotis V A  (2015). PD-1 alters T-cell metabolic reprogramming by inhibiting glycolysis and promoting lipolysis and fatty acid oxidation. Nat Commun, 6: 6692 pmid: 25809635 
53 Patsoukis N, Li  L, Sari D ,  Petkova V ,  Boussiotis V A  (2013). PD-1 increases PTEN phosphatase activity while decreasing PTEN protein stability by inhibiting casein kinase 2. Mol Cell Biol, 33(16): 3091–3098 pmid: 23732914
54 Peng W, Chen  J Q, Liu  C, Malu S ,  Creasy C ,  Tetzlaff M T ,  Xu C, McKenzie  J A, Zhang  C, Liang X ,  Williams L J ,  Deng W, Chen  G, Mbofung R ,  Lazar A J ,  Torres-Cabala C A ,  Cooper Z A ,  Chen P L ,  Tieu T N ,  Spranger S ,  Yu X, Bernatchez  C, Forget M A ,  Haymaker C ,  Amaria R ,  McQuade J L ,  Glitza I C ,  Cascone T ,  Li H S ,  Kwong L N ,  Heffernan T P ,  Hu J, Bassett  R L, Bosenberg  M W, Woodman  S E, Overwijk  W W, Lizee  G, Roszik J ,  Gajewski T F ,  Wargo J A ,  Gershenwald J E ,  Radvanyi L ,  Davies M A ,  Hwu P (2016). Loss of PTEN Promotes Resistance to T Cell-Mediated Immunotherapy. Cancer Discov, 6(2): 202–216
55 Podsypanina K, Ellenson  L H, Nemes  A, Gu J ,  Tamura M ,  Yamada K M ,  Cordon-Cardo C ,  Catoretti G ,  Fisher P E ,  Parsons R  (1999). Mutation of Pten/Mmac1 in mice causes neoplasia in multiple organ systems. Proc Natl Acad Sci USA, 96(4): 1563–1568
56 Riou C, Yassine-Diab  B, Van grevenynghe J, Somogyi R ,  Greller L D ,  Gagnon D ,  Gimmig S ,  Wilkinson P ,  Shi Y, Cameron  M J, Campos-Gonzalez  R, Balderas R S ,  Kelvin D ,  Sekaly R P ,  Haddad E K  (2007). Convergence of TCR and cytokine signaling leads to FOXO3a phosphorylation and drives the survival of CD4+ central memory T cells. J Exp Med, 204(1): 79–91
57 Schreiber R D ,  Old L J ,  Smyth M J  (2011). Cancer immunoediting: integrating immunity’s roles in cancer suppression and promotion. Science, 331(6024): 1565–1570
58 Sharma M D, Huang  L, Choi J H ,  Lee E J ,  Wilson J M ,  Lemos H ,  Pan F, Blazar  B R, Pardoll  D M, Mellor  A L, Shi  H, Munn D H  (2013). An inherently bifunctional subset of Foxp3+ T helper cells is controlled by the transcription factor eos. Immunity, 38(5): 998–1012
59 Sharma M D, Shinde  R, McGaha T L ,  Huang L ,  Holmgaard R B ,  Wolchok J D ,  Mautino M R ,  Celis E ,  Sharpe A H ,  Francisco L M ,  Powell J D ,  Yagita H ,  Mellor A L ,  Blazar B R ,  Munn D H  (2015). The PTEN pathway in Tregs is a critical driver of the suppressive tumor microenvironment. Sci Adv, 1(10): e1500845
60 Sharma P, Allison  J P (2015). The future of immune checkpoint therapy. Science, 348(6230): 56–61
61 Shen W H, Balajee  A S, Wang  J, Wu H ,  Eng C, Pandolfi  P P, Yin  Y (2007). Essential role for nuclear PTEN in maintaining chromosomal integrity. Cell, 128(1): 157–170
62 Shi L Z, Wang  R, Huang G ,  Vogel P ,  Neale G ,  Green D R ,  Chi H (2011). HIF1alpha-dependent glycolytic pathway orchestrates a metabolic checkpoint for the differentiation of TH17 and Treg cells. J Exp Med, 208(7): 1367–1376
63 Shrestha S, Yang  K, Guy C ,  Vogel P ,  Neale G ,  Chi H (2015). Treg cells require the phosphatase PTEN to restrain TH1 and TFH cell responses. Nat Immunol, 16(2): 178–187
64 Song M S, Carracedo  A, Salmena L ,  Song S J ,  Egia A, Malumbres  M, Pandolfi P P  (2011). Nuclear PTEN regulates the APC-CDH1 tumor-suppressive complex in a phosphatase-independent manner. Cell, 144(2): 187–199
65 Soond D R, Garcon  F, Patton D T ,  Rolf J, Turner  M, Scudamore C ,  Garden O A ,  Okkenhaug K  (2012). Pten loss in CD4 T cells enhances their helper function but does not lead to autoimmunity or lymphoma. J Immunol, 188(12): 5935–5943
66 Stambolic V, Tsao  M S, Macpherson  D, Suzuki A ,  Chapman W B ,  Mak T W  (2000). High incidence of breast and endometrial neoplasia resembling human Cowden syndrome in pten+/− mice. Cancer Res, 60(13): 3605–3611
67 Steck P A, Pershouse  M A, Jasser  S A, Yung  W K, Lin  H, Ligon A H ,  Langford L A ,  Baumgard M L ,  Hattier T ,  Davis T ,  Frye C, Hu  R, Swedlund B ,  Teng D H R ,  Tavtigian S V  (1997). Identification of a candidate tumour suppressor gene, MMAC1, at chromosome 10q23.3 that is mutated in multiple advanced cancers. Nat Genet, 15(4): 356–362
68 Subramanian K K ,  Jia Y, Zhu  D, Simms B T ,  Jo H, Hattori  H, You J ,  Mizgerd J P ,  Luo H R  (2007). Tumor suppressor PTEN is a physiologic suppressor of chemoattractant-mediated neutrophil functions. Blood, 109(9): 4028–4037
69 Sun Z, Huang  C, He J ,  Lamb K L ,  Kang X, Gu  T, Shen W H ,  Yin Y (2014). PTEN C-terminal deletion causes genomic instability and tumor development. Cell Reports, 6(5): 844–854
70 Suzuki A, Yamaguchi  M T, Ohteki  T, Sasaki T ,  Kaisho T ,  Kimura Y ,  Yoshida R ,  Wakeham A ,  Higuchi T ,  Fukumoto M ,  Tsubata T ,  Ohashi P S ,  Koyasu S ,  Penninger J M ,  Nakano T ,  Mak T W  (2001). T cell-specific loss of Pten leads to defects in central and peripheral tolerance. Immunity, 14(5): 523–534
71 Tamura M, Gu  J, Matsumoto K ,  Aota S, Parsons  R, Yamada K M  (1998). Inhibition of cell migration, spreading, and focal adhesions by tumor suppressor PTEN. Science, 280(5369): 1614–1617
72 Teng M W, Galon  J, Fridman W H ,  Smyth M J  (2015). From mice to humans: developments in cancer immunoediting. J Clin Invest, 125(9): 3338–3346
73 Terawaki S, Chikuma  S, Shibayama S ,  Hayashi T ,  Yoshida T ,  Okazaki T ,  Honjo T  (2011). IFN-alpha directly promotes programmed cell death-1 transcription and limits the duration of T cell-mediated immunity. J Immunol, 186(5): 2772–2779
74 Torres J, Pulido  R (2001). The tumor suppressor PTEN is phosphorylated by the protein kinase CK2 at its C terminus. Implications for PTEN stability to proteasome-mediated degradation. J Biol Chem, 276(2): 993–998
75 Toso A, Revandkar  A, Di Mitri D ,  Guccini I ,  Proietti M ,  Sarti M ,  Pinton S ,  Zhang J ,  Kalathur M ,  Civenni G ,  Jarrossay D ,  Montani E ,  Marini C ,  Garcia-Escudero R ,  Scanziani E ,  Grassi F ,  Pandolfi P P ,  Catapano C V ,  Alimonti A  (2014). Enhancing chemotherapy efficacy in Pten-deficient prostate tumors by activating the senescence-associated antitumor immunity. Cell Reports, 9(1): 75–89
76 Trimboli A J, Cantemir-Stone  C Z, Li  F, Wallace J A ,  Merchant A ,  Creasap N ,  Thompson J C ,  Caserta E ,  Wang H, Chong  J L, Naidu  S, Wei G ,  Sharma S M ,  Stephens J A ,  Fernandez S A ,  Gurcan M N ,  Weinstein M B ,  Barsky S H ,  Yee L, Rosol  T J, Stromberg  P C, Robinson  M L, Pepin  F, Hallett M ,  Park M, Ostrowski  M C, Leone  G (2009). Pten in stromal fibroblasts suppresses mammary epithelial tumours. Nature, 461(7267): 1084–1091
77 van Ree J H ,  Nam H J ,  Jeganathan K B ,  Kanakkanthara A ,  van Deursen J M  (2016). Pten regulates spindle pole movement through Dlg1-mediated recruitment of Eg5 to centrosomes. Nat Cell Biol, 18(7): 814–821
78 Vazquez F, Ramaswamy  S, Nakamura N ,  Sellers W R  (2000). Phosphorylation of the PTEN tail regulates protein stability and function. Mol Cell Biol, 20(14): 5010–5018
79 Vesely M D, Kershaw M H, Schreiber R D ,  Smyth M J  (2011). Natural innate and adaptive immunity to cancer. Annu Rev Immunol, 29: 235–271 pmid: 21219185
80 Wang G, Li  Y, Wang P ,  Liang H ,  Cui M, Zhu  M, Guo L ,  Su Q, Sun  Y, McNutt M A ,  Yin Y (2015). PTEN regulates RPA1 and protects DNA replication forks. Cell Res, 25(11): 1189–1204 pmid: 26403191
81 Yadav M, Louvet  C, Davini D ,  Gardner JM ,  Martinez M -Llordella S, Bailey-Bucktrout  B A, Anthony  F M, Sverdrup  R, Head D J ,  Kuster P ,  Ruminski D ,  Weiss D ,  V J A on Schack, Bluestone (2012). Neuropilin-1 distinguishes natural and inducible regulatory T cells among regulatory T cell subsets in vivo. J Exp Med, 209(10): 1713–1722, S1711–1719 pmid: 22966003
82 Yin Y, Shen  W H (2008). PTEN: a new guardian of the genome. Oncogene, 27(41): 5443–5453 [pii] 10.1038/onc.2008.241 pmid: 18794879
83 Zhang Z, Hou  S Q, He  J, Gu T ,  Yin Y, Shen  W H (2016). PTEN regulates PLK1 and controls chromosomal stability during cell division. Cell Cycle, 15(18): 2476–2485
Related articles from Frontiers Journals
[1] Karimeh Haghani, Pouyan Asadi, Gholamreza Taheripak, Ali Noori-Zadeh, Shahram Darabi, Salar Bakhtiyari. Association of mitochondrial dysfunction and lipid metabolism with type 2 diabetes mellitus: A review of literature[J]. Front. Biol., 2018, 13(6): 406-417.
[2] Xin-Min Qin,Xiao-Wen Yang,Li-Xia Hou,Hui-Min Li. Complete mitochondrial genome of Ampittia dioscorides (Lepidoptera: Hesperiidae) and its phylogenetic analysis[J]. Front. Biol., 2017, 12(1): 71-81.
[3] Liang Hu,Edward Trope,Qi-Long Ying. Metabolism of pluripotent stem cells[J]. Front. Biol., 2016, 11(5): 355-365.
[4] Ying-Tao Zhao,Maria Fasolino,Zhaolan Zhou. Locus- and cell type-specific epigenetic switching during cellular differentiation in mammals[J]. Front. Biol., 2016, 11(4): 311-322.
[5] Xin-Min Qin,Qing-Xin Guan,Hui-Min Li,Yu Zhang,Yu-Ji Liu,Dan-Ni Guo. The complete mitogenome of Lamproptera curia (Lepidoptera: Papilionidae) and phylogenetic analyses of Lepidoptera[J]. Front. Biol., 2015, 10(5): 458-472.
[6] Lihua Julie Zhu. Overview of guide RNA design tools for CRISPR-Cas9 genome editing technology[J]. Front. Biol., 2015, 10(4): 289-296.
[7] Ruth Beckervordersandforth,Benjamin M. Häberle,D. Chichung Lie. Metabolic regulation of adult stem cell-derived neurons[J]. Front. Biol., 2015, 10(2): 107-116.
[8] James M. Arnold,William T. Choi,Arun Sreekumar,Mirjana Maletić-Savatić. Analytical strategies for studying stem cell metabolism[J]. Front. Biol., 2015, 10(2): 141-153.
[9] Massimo Bonora,Paolo Pinton,Keisuke Ito. Mitochondrial control of hematopoietic stem cell balance and hematopoiesis[J]. Front. Biol., 2015, 10(2): 117-124.
[10] Annalisa Zecchin,Aleksandra Brajic,Peter Carmeliet. Targeting endothelial cell metabolism: new therapeutic prospects?[J]. Front. Biol., 2015, 10(2): 125-140.
[11] Altea Rocchi,Congcong He. Emerging roles of autophagy in metabolism and metabolic disorders[J]. Front. Biol., 2015, 10(2): 154-164.
[12] Noor GAMMOH,Simon WILKINSON. Autophagy in cancer biology and therapy[J]. Front. Biol., 2014, 9(1): 35-50.
[13] Wenping GONG, Ling RAN, Guangrong LI, Jianping ZHOU, Cheng LIU, Zujun YANG. Development and utilization of new sequenced characterized amplified region markers specific for E genome of Thinopyrum[J]. Front Biol, 2013, 8(4): 451-459.
[14] Chandler L. WALKER, Nai-Kui LIU, Xiao-Ming XU. PTEN/PI3K and MAPK signaling in protection and pathology following CNS injuries[J]. Front Biol, 2013, 8(4): 421-433.
[15] FoSheng HSU, Yuxin MAO. The Sac domain-containing phosphoinositide phosphatases: structure, function, and disease[J]. Front Biol, 2013, 8(4): 395-407.
Full text