Enhanced lactate accumulation upregulates PD-L1 expression to delay neutrophil apoptosis in sepsis

Abstract

Malfunction of neutrophil apoptosis and elevated serum lactate levels are the key cellular mechanism of immune suppressive status in septic patients. However, whether increased lactate affects apoptosis of neutrophils and aggravates sepsis development, and the molecular mechanism remain unknown. In this study, first, we analyzed the transcriptional profiles of blood cells in sepsis patients(n = 39) and healthy volunteers (n = 40) to reveal that there is close correlation between the lactate-related gene expression changes associated with lactate production and immune function in leukocytes, especially in neutrophils. Further, we explored the close relationship between lactate and delayed neutrophil apoptosis in human neutrophils. Programmed cell death 1 leg and (PD-L1) was highly expressed in septic patients compared with healthy volunteers. Then, we indicated that elevated levels of lactate in human neutrophils decreased neutrophil apoptosis (P < .001) by up regulating PD-L1 expression. Inhibition of monocarboxylate transporter 1 (MCT1) significantly attenuated neutrophil apoptosis caused by lactate (P < .001). We further performed in vivo experiments in sepsis mice model and determined that increased lactate decreased neutrophil apoptosis (P < .05) and reduces mice survival rate (P < .001), which could also be rescued by MCT1 inhibitor (P < .05). This study revealed that elevated level of lactate in sepsis upregulates PD-L1 expression to decrease apoptosis throughMCT1 in neutrophils, which provides new insight into sepsis treatment strategy by reducing lactate accumulation.

Keywords

inflammation / lactate / neutrophil apoptosis delay / PD-L1 / sepsis

References

[1] a)Y. Freund, N. Lemachatti, E. Krastinova, M. Van Laer, Y. E. Claessens, A. Avondo, C. Occelli, A. L Feral-Pierssens, J. Truchot, M. Ortega, B. Carneiro, J. Pernet, P. G. Claret, F. Dami, B. Bloom, B. Riou, S. Beaune, G. French Society of Emergency Medicine Collaborators, JAMA 2017, 317, 301. b)J. Yang, R. Zhang, H. Zhao, H. Qi, J. Li, J. F. Li, X. Zhou, A. Wang, K. Fan, X. Yan, T. Zhang, Exploration 2022, 2, 20210267.

[2] C. G. Hughes, P. T. Mailloux, J. W. Devlin, J. T. Swan, R. D. Sanders, A. Anzueto, J. C. Jackson, A. S. Hoskins, B. T. Pun, O. M. Orun, R. Raman, J. L. Stollings, A. L. Kiehl, M. S. Duprey, L. N. Bui, H. R. O’Neal, Jr., A. Snyder, M. A. Gropper, K. K. Guntupalli, G. J. Stashenko, M. B. Patel, N. E. Brummel, T. D. Girard, R. S. Dittus, G. R. Bernard, E. W. Ely, P. P. Pandharipande, M. S. Investigators, N. Engl. J. Med. 2021, 384, 1424.

[3] L. Evans, A. Rhodes, W. Alhazzani, M. Antonelli, C. M. Coopersmith, C. French, F. R. Machado, L. McIntyre, M. Ostermann, H. C. Prescott, C. Schorr, S. Simpson, W. J. Wiersinga, F. Alshamsi, D. C. Angus, Y. Arabi, L. Azevedo, R. Beale, G. Beilman, E. Belley-Cote, L. Burry, M. Cecconi, J. Centofanti, A. Coz Yataco, J. De Waele, R. P. Dellinger, K. Doi, B. Du, E. Estenssoro, R. Ferrer, C. Gomersall, C. Hodgson, M. H. Moller, T. Iwashyna, S. Jacob, R. Kleinpell, M. Klompas, Y. Koh, A. Kumar, A. Kwizera, S. Lobo, H. Masur, S. McGloughlin, S. Mehta, Y. Mehta, M. Mer, M. Nunnally, S. Oczkowski, T. Osborn, E. Papathanassoglou, A. Perner, M. Puskarich, J. Roberts, W. Schweickert, M. Seckel, J. Sevransky, C. L. Sprung, T. Welte, J. Zimmerman, M. Levy, Intensive Care Med. 2021, 47, 1181.

[4] a)K. Yang, M. Fan, X. Wang, J. Xu, Y. Wang, P. S. Gill, T. Ha, L. Liu, J. V. Hall, D. L. Williams, C. Li, Sci. Adv. 2022, 8, eabm8965. b)Q. D. Liu, H. T. Ruan, Z. H. Sheng, X. R. Sun, S. G. Li, W. G. Cui, C. Li, VIEW 2022, 3, 20220004.

[5] D. F. Hu, L. Y. Zou, Y. F. Gao, Q. Jin, J. Ji, VIEW 2020, 1, 20200014.

[6] M. Singer, C. S. Deutschman, C. W. Seymour, M. Shankar-Hari, D. Annane, M. Bauer, R. Bellomo, G. R. Bernard, J. D. Chiche, C. M. Coopersmith, R. S. Hotchkiss, M. M. Levy, J. C. Marshall, G. S. Martin, S. M. Opal, G. D. Rubenfeld, T. van der Poll>, J. L. Vincent, D. C. Angus, JAMA 2016, 315, 801.

[7] a)T. P. Brown, V. Ganapathy, Pharmacol. Ther. 2020, 206, 107451. b)L. T. Izzo, K. E. Wellen, Nature 2019, 574, 492. c)D. Zhang, Z. Tang, H. Huang, G. Zhou, C. Cui, Y. Weng, W. Liu, S. Kim, S. Lee, M. Perez-Neut, J. Ding, D. Czyz, R. Hu, Z. Ye, M. He, Y. G. Zheng, H. A. Shuman, L. Dai, B. Ren, R. G. Roeder, L. Becker, Y. Zhao, Nature 2019, 574, 575. d)H. Hagihara, H. Shoji, H. Otabi, A. Toyoda, K. Katoh, M. Namihira, T. Miyakawa, Cell Rep. 2021, 37, 109820.

[8] J. Xiong, J. He, J. Zhu, J. Pan, W. Liao, H. Ye, H. Wang, Y. Song, Y. Du, B. Cui, M. Xue, W. Zheng, X. Kong, K. Jiang, K. Ding, L. Lai, Q. Wang, Mol. Cell 2022, 82, 1660.

[9] S. Caielli, J. Cardenas, A. A. de Jesus, J. Baisch, L. Walters, J. P. Blanck, P. Balasubramanian, C. Stagnar, M. Ohouo, S. Hong, L. Nassi, K. Stewart, J. Fuller, J. Gu, J. F. Banchereau, T. Wright, R. Goldbach-Mansky, V. Pascual, Cell 2021, 184, 4464.

[10] C. Ma, H. Liu, S. Yang, H. Li, X. Liao, Y. Kang, Front. Pharmacol. 2022, 13, 1034667.

[11] B. Jundi, H. Ryu, D. H. Lee, R. E. Abdulnour, B. D. Engstrom, M. G. Duvall, A. Higuera, M. Pinilla-Vera, M. E. Benson, J. Lee, N. Krishnamoorthy, R. M. Baron, J. Han, J. Voldman, B. D. Levy, Nat. Biomed. Eng. 2019, 3, 961.

[12] Y. Chen, R. Luo, J. Li, S. Wang, J. Ding, K. Zhao, B. Lu, W. Zhou, ACS Nano 2022, 16, 2429.

[13] a)N. L. Lartey, H. Vargas-Robles, I. M Guerrero-Fonseca, A. Garcia-Ponce, C. Salinas-Lara, K. Rottner, M. Schnoor, Biomedicines 2022, 10, 1019. b)M. Peiseler, P. Kubes, J. Clin. Invest. 2019, 129, 2629.

[14] a)C. Y. Zhang, X. Dong, J. Gao, W. Lin, Z. Liu, Z. Wang, Sci. Adv. 2019, 5, eaax7964. b)M. C Greenlee-Wacker, Immunol.Rev. 2016, 273, 357.

[15] a)M. Keel, U. Ungethum, U. Steckholzer, E. Niederer, T. Hartung, O. Trentz, W. Ertel, Blood 1997, 90, 3356. b)Z. Wang, L. Xiang, F. Lin, Z. W. Cai, H. T. Ruan, J. Wang, J. Liang, F. Wang, M. Lu, W. G. Cui, Matter-Us 2022, 5, 336.

[16] a)X. Qi, Y. Yu, R. Sun, J. Huang, L. Liu, Y. Yang, T. Rui, B. Sun, Critical Care 2021, 25, 50. b)F. Artru, M. Bou Saleh, F. Maggiotto, G. Lassailly, M. Ningarhari, J. Demaret, L. C Ntandja-Wandji, J. P. Pais de Barros, J. Labreuche, E. Drumez, D. G. Helou, S. Dharancy, E. Gantier, A. Perianin, S. Chollet-Martin, R. Bataller, P. Mathurin, L. Dubuquoy, A. Louvet, J. Hepatol. 2020, 72, 1052. c)D. Song, J. M. Adrover, C. Felice, L. N. Christensen, X. Y. He, J. R. Merrill, J. E. Wilkinson, T. Janowitz, S. K. Lyons, M. Egeblad, N. K. Tonks, JCI Insight 2022, 7, e157342. d)Z. Li, N. Ludwig, K. Thomas, S. Mersmann, M. Lehmann, D. Vestweber, J. F. Pittet, H. Gomez, J. A. Kellum, J. Rossaint, A. Zarbock, Front. Immunol. 2022, 13, 843782. e)E. P. Schmidt, Y. Yang, W. J. Janssen, A. Gandjeva, M. J. Perez, L. Barthel, R. L. Zemans, J. C. Bowman, D. E. Koyanagi, Z. X. Yunt, L. P. Smith, S. S. Cheng, K. H. Overdier, K. R. Thompson, M. W. Geraci, I. S. Douglas, D. B. Pearse, R. M. Tuder, Nat. Med. 2012, 18, 1217.

[17] a)S. R. Choudhury, L. Babes, J. J. Rahn, B. Y. Ahn, K. R. Goring, J. C. King, A. Lau, B. Petri, X. Hao, A. K. Chojnacki, A. Thanabalasuriar, E. F. McAvoy, S. Tabaries, C. Schraeder, K. D. Patel, P. M. Siegel, K. A. Kopciuk, D. C. Schriemer, D. A. Muruve, M. M. Kelly, B. G. Yipp, P. Kubes, S. M. Robbins, D. L. Senger, Cell 2019, 178, 1205. b)T. Kawaguchi, M. Hama, M. Abe, T. Suenaga, Y. Ishida, M. Nosaka, Y. Kuninaka, M. Kawaguchi, N. Yoshikawa, A. Kimura, T. Kondo, Leg. Med. 2013, 15, 260. c)L. Zhu, M. Y. Luo, Y. F. Zhang, F. Fang, M. Li, F. F. An, D. X. Zhao, J. F. Zhang, Coordin. Chem. Rev. 2023, 475, 214875.

[18] a)Z. Q. Deng, N. Wang, F. J. Ai, Z. G. Wang, G. Y. Zhu, View-China 2021, 2, 20200030. b)P. Russomanno, G. Assoni, J. Amato, V. M. D’Amore, R. Scaglia, D. Brancaccio, M. Pedrini, G. Polcaro, V. La Pietra, P. Orlando, M. Falzoni, L. Cerofolini, S. Giuntini, M. Fragai, B. Pagano, G. Donati, E. Novellino, C. Quintavalle, G. Condorelli, F. Sabbatino, P. Seneci, D. Arosio, S. Pepe, L. Marinelli, J. Med. Chem. 2021, 64, 16020.

[19] J. F. Wang, Y. P. Wang, J. Xie, Z. Z. Zhao, S. Gupta, Y. Guo, S. H. Jia, J. Parodo, J. C. Marshall, X. M. Deng, Blood 2021, 138, 806.

[20] E. Clough, T. Barrett, Methods Mol. Biol. 2016, 1418, 93.

[21] M. E. Ritchie, B. Phipson, D. Wu, Y. Hu, C. W. Law, W. Shi, G. K. Smyth, Nucleic Acids Res. 2015, 43, e47.

[22] A. Liberzon, C. Birger, H. Thorvaldsdottir, M. Ghandi, J. P. Mesirov, P. Tamayo, Cell Syst. 2015, 1, 417.

[23] a)K. L. Burnham, E. E. Davenport, J. Radhakrishnan, P. Humburg, A. C. Gordon, P. Hutton, E. Svoren-Jabalera, C. Garrard, A. V. S. Hill, C. J. Hinds, J. C. Knight, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2017, 196, 328. b)U. Sarkans, A. Fullgrabe, A. Ali, A. Athar, E. Behrangi, N. Diaz, S. Fexova, N. George, H. Iqbal, S. Kurri, J. Munoz, J. Rada, I. Papatheodorou, A. Brazma, Nucleic Acids Res. 2021, 49, D1502.

[24] P. Bost, F. De Sanctis, S. Canè, S. Ugel, K. Donadello, M. Castellucci, D. Eyal, A. Fiore, C. Anselmi, R. M. Barouni, R. Trovato, S. Caligola, A. Lamolinara, M. Iezzi, F. Facciotti, A. Mazzariol, D. Gibellini, P. De Nardo, E. Tacconelli, L. Gottin, E. Polati, B. Schwikowski, I. Amit, V. Bronte, Nat. Commun. 2021, 12, 1428.

[25] a)Y. Zhang, Y. Ma, Y. Huang, Y. Zhang, Q. Jiang, M. Zhou, J. Su, Comput. Struct. Biotechnol. J. 2020, 18, 2953. b)B. B. Lake, S. Chen, B. C. Sos, J. Fan, G. E. Kaeser, Y. C. Yung, T. E. Duong, D. Gao, J. Chun, P. V. Kharchenko, K. Zhang, Nat. Biotechnol. 2018, 36, 70.

[26] a)Y. Zhou, B. Zhou, L. Pache, M. Chang, A. H. Khodabakhshi, O. Tanaseichuk, C. Benner, S. K. Chanda, Nat. Commun. 2019, 10, 1523. b)H. Zhang, S. Cao, Y. Xu, X. Sun, M. Fei, Q. Jing, X. Xu, J. Tang, B. Niu, C. Li, Front. Pharmacol. 2022, 13, 941656.

[27] J. A. Blake, M. Dolan, H. Drabkin, D. P. Hill, N. Li, D. Sitnikov, S. Bridges, S. Burgess, T. Buza, F. McCarthy, D. Peddinti, L. Pillai, S. Carbon, H. Dietze, A. Ireland, S. E. Lewis, C. J. Mungall, P. Gaudet, R. L. Chrisholm, P. Fey, W. A. Kibbe, S. Basu, D. A. Siegele, B. K. McIntosh, D. P. Renfro, A. E. Zweifel, J. C. Hu, N. H. Brown, S. Tweedie, Y. Alam-Faruque, R. Apweiler, A. Auchinchloss, K. Axelsen, B. Bely, M. Blatter, C. Bonilla, L. Bouguerleret, E. Boutet, L. Breuza, A. Bridge, W. M. Chan, G. Chavali, E. Coudert, E. Dimmer, A. Estreicher, L. Famiglietti, M. Feuermann, A. Gos, N. Gruaz-Gumowski, R. Hieta, C. Hinz, C. Hulo, R. Huntley, J. James, F. Jungo, G. Keller, K. Laiho, D. Legge, P. Lemercier, D. Lieberherr, M. Magrane, M. J. Martin, P. Masson, P. Mutowo-Muellenet, C. O’Donovan, I. Pedruzzi, K. Pichler, D. Poggioli, P. Porras Millán, S. Poux, C. Rivoire, B. Roechert, T. Sawford, M. Schneider, A. Stutz, S. Sundaram, M. Tognolli, I. Xenarios, R. Foulgar, J. Lomax, P. Roncaglia, V. K. Khodiyar, R. C. Lovering, P. J. Talmud, M. Chibucos, M. G. Giglio, H. Chang, S. Hunter, C. McAnulla, A. Mitchell, A. Sangrador, R. Stephan, M. A. Harris, S. G. Oliver, K. Rutherford, V. Wood, J. Bahler, A. Lock, P. J. Kersey, D. M. McDowall, D. M. Staines, M. Dwinell, M. Shimoyama, S. Laulederkind, T. Hayman, S. Wang, V. Petri, T. Lowry, P. D’Eustachio, L. Matthews, R. Balakrishnan, G. Binkley, J. M. Cherry, M. C. Costanzo, S. S. Dwight, S. R. Engel, D. G. Fisk, B. C. Hitz, E. L. Hong, K. Karra, S. R. Miyasato, R. S. Nash, J. Park, M. S. Skrzypek, S. Weng, E. D. Wong, T. Z. Berardini, E. Huala, H. Mi, P. D. Thomas, J. Chan, R. Kishore, P. Sternberg, K. Van Auken, D. Howe, M. Westerfield, Nucleic Acids Res. 2013, 41, D530.

[28] P. Theerawit, C. Na Petvicharn, V. Tangsujaritvijit, Y. Sutherasan, J. Intensive Care Med. 2018, 33, 116.

[29] a)R. C. Arnold, N. I. Shapiro, A. E. Jones, C. Schorr, J. Pope, E. Casner, J. E. Parrillo, R. P. Dellinger, S. Trzeciak, I. Emergency Medicine Shock Research Network, Shock 2009, 32, 35. b)A. E. Jones, Acad. Emerg. Med. 2013, 20, 844.

[30] V. Pucino, M. Bombardieri, C. Pitzalis, C. Mauro, Eur. J. Immunol. 2017, 47, 14.

[31] M. Certo, C. H. Tsai, V. Pucino, P. C. Ho, C. Mauro, Nat. Rev. Immunol. 2021, 21, 151.

[32] A. Angelin, L. Gil-de-Gomez, S. Dahiya, J. Jiao, L. Guo, M. H. Levine, Z. Wang, W. J. Quinn, 3rd, P. K. Kopinski, L. Wang, T. Akimova, Y. Liu, T. R. Bhatti, R. Han, B. L. Laskin, J. A. Baur, I. A. Blair, D. C. Wallace, W. W. Hancock, U. H. Beier, Cell Metab. 2017, 25, 1282.

[33] A. Brand, K. Singer, G. E. Koehl, M. Kolitzus, G. Schoenhammer, A. Thiel, C. Matos, C. Bruss, S. Klobuch, K. Peter, M. Kastenberger, C. Bogdan, U. Schleicher, A. Mackensen, E. Ullrich, S. Fichtner-Feigl, R. Kesselring, M. Mack, U. Ritter, M. Schmid, C. Blank, K. Dettmer, P. J. Oefner, P. Hoffmann, S. Walenta, E. K. Geissler, J. Pouyssegur, A. Villunger, A. Steven, B. Seliger, S. Schreml, S. Haferkamp, E. Kohl, S. Karrer, M. Berneburg, W. Herr, W. Mueller-Klieser, K. Renner, M. Kreutz, Cell. Metab. 2016, 24, 657.

[34] Q. Liu, Z. Sheng, C. Cheng, H. Zheng, M. Lanuti, R. Liu, P. Wang, Y. Shen, Z. Xie, Adv. Sci. 2021, 8, e2102079.

[35] O. Chan, S. A. Paranjape, A. Horblitt, W. Zhu, R. S. Sherwin, Diabetes 2013, 62, 4239.

[36] Z. Husain, Y. Huang, P. Seth, V. P. Sukhatme, J. Immunol. 2013, 191, 1486.

[37] J. M. Patel, E. Sapey, D. Parekh, A. Scott, D. Dosanjh, F. Gao, D. R. Thickett, Mediators Inflamm. 2018, 2018, 4065362.

[38] J. Xu, X. Ma, K. Yu, R. Wang, S. Wang, R. Liu, H. Liu, H. Gao, K. Yu, C. Wang, J. Microbiol. Immunol. Infect. 2021, 54, 404.

RIGHTS & PERMISSIONS

2023 The Authors. View published by Shanghai Fuji Technology Consulting Co., Ltd, authorized by Professional Community of Experimental Medicine, National Association of Health Industry and Enterprise Management (PCEM) and JohnWiley & Sons Australia, Ltd.