The value of using polymorphisms in anti-platelet therapy

Abstract

OBJECTIVES and BACKGROUNDS: Cardiovascular events occure as a result of various risk factors, such as uric acid (UA), inflammation, hormones and other materials that induce C- reactive protein (CRP) expression. These factors lead to complement activation, and endothelial damages. Damaged endothelial cells release heparan sulfate which inhibits tissue factor activity and von Willed brand factor (VWVF) and causes aggregation. Finally this cascade of events cause platelets aggregation and leads to heart ischemia and cardiovascular events.

DISCUSSION:Anti-platelet therapy is an interesting premise. Anti-platelet resistance patients and bleeding as a result of using ticagrelor and prasugrel should be considered in this treatment methods. Anti-platelet drugs such as clopidogrel are prescribed in cardiovascular events. Platelets have VWF receptors and P2Y12 receptors on their surface, and thus, targeting these receptors can be useful in treatment. The active metabolites of clopidogrel bind to P2Y12R and inhibit ADP binding; thus, clopidogrel inhibits aggregation by interfering in several events as a result of the inhibition of ADP attachment to P2Y12R of the platelet. However, the polymorphisms of P2Y12 and other genes mentioned in Table 1 showed treatment resistance in anti-platelet therapy, highlighting that these SNPs can be helpful in anti-platelet therapy.

CONCLUSION: The knowledge of these SNPs may decrease the number of unwanted effects that endanger patients with cardiovascular diseases and avoids ineffective anti-platelet therapy in several patients. Clopidogrel, ticagrelor, prasugrel, and aspirin and CYP2C19 and their SNPs are very important subjects in anti-platelet therapy. To present the importance of using pharmacogenetics in anti-platelet therapy, we discuss here the association between these drugs and the SNPs for therapeutic resistance.

Key words： cardiovascular events; clopidogrel; CYP2C19 polymorphisms; anti-platelet drugs

Acknowledgment

We wish to thank all our colleagues in Golestan Hospital clinical research development unit, Ahvaz Jundishapur University of Medical Sciences.

Compliance with ethics guidelines

The authors declare no conflict of interest. This article does not contain any studies with human participants or animals that were performed by any of the authors.

References

1 Amarenco P, Albers  G W, Denison  H, Easton J D ,  Evans S R ,  Held P, Hill  M D, Jonasson  J, Kasner S E ,  Ladenvall P ,  Minematsu K ,  Molina C A ,  Wang Y, Wong  K S L, Johnston  S C, and the SOCRATES Steering Committee and Investigators (2017). Efficacy and safety of ticagrelor versus aspirin in acute stroke or transient ischaemic attack of atherosclerotic origin: a subgroup analysis of SOCRATES, a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet Neurol, 16(4): 301–310

PMID

2 Andersson H M ,  Siegerink B ,  Luken B M ,  Crawley J T ,  Algra A ,  Lane D A ,  Rosendaal F R  (2012). High VWF, low ADAMTS13, and oral contraceptives increase the risk of ischemic stroke and myocardial infarction in young women. Blood, 119(6): 1555–1560

PMID

3 Andreadou I, Iliodromitis  E K, Lazou  A, Görbe A ,  Giricz Z ,  Schulz R ,  Ferdinandy P  (2017). Effect of hypercholesterolaemia on myocardial function, ischaemia-reperfusion injury and cardioprotection by preconditioning, postconditioning and remote conditioning. Br J Pharmacol, 174(12): 1555–1569

PMID

4 Angiolillo D J ,  Suryadevara S ,  Capranzano P ,  Bass T A  (2008). Prasugrel: a novel platelet ADP P2Y12 receptor antagonist. A review on its mechanism of action and clinical development. Expert Opin Pharmacother, 9(16): 2893–2900160;

PMID

5 Armstrong P C ,  Hoefer T ,  Knowles R B ,  Tucker A T ,  Hayman M A ,  Ferreira P M ,  Chan M V ,  Warner T D  (2017). Newly Formed Reticulated Platelets Undermine Pharmacokinetically Short-Lived Antiplatelet Therapies. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 37(5): 949–956160;

PMID

6 Bonaca M P, Wiviott  S D (2016). Prasugrel Versus Ticagrelor. Circulation, 134(21): 1613–1616

7 Bozzi L M, Mitchell  B D, Lewis  J P, Ryan  K A, Herzog  W R, O’Connell  J R, Horenstein  R B, Shuldiner  A R, Yerges-Armstrong  L M (2016). The pharmacogenomics of Anti-Platelet Intervention (PAPI) Study: variation in platelet response to clopidogrel and aspirin. Curr Vasc Pharmacol, 14(1): 116–124160;

PMID

8 Bro-Jeppesen J, Johansson  P I, Hassager  C, Wanscher M ,  Ostrowski S R ,  Bjerre M ,  Kjaergaard J  (2016). Endothelial activation/injury and associations with severity of post-cardiac arrest syndrome and mortality after out-of-hospital cardiac arrest. Resuscitation, 107: 71–79

PMID

9 Capodanno D, Dharmashankar  K, Angiolillo D J  (2010). Mechanism of action and clinical development of ticagrelor, a novel platelet ADP P2Y12 receptor antagonist. Expert Rev Cardiovasc Ther, 8(2): 151–158

PMID

10 Castellano G, Melchiorre  R, Loverre A ,  Ditonno P ,  Montinaro V ,  Rossini M ,  Divella C ,  Battaglia M ,  Lucarelli G ,  Annunziata G ,  Palazzo S ,  Selvaggi F P ,  Staffieri F ,  Crovace A ,  Daha M R ,  Mannesse M ,  van Wetering S ,  Paolo Schena F Grandaliano G, (2010). Therapeutic targeting of classical and lectin pathways of complement protects from ischemia-reperfusion-induced renal damage. Am J Pathol, 176(4): 1648–1659

PMID

11 Cavallari L H ,  Obeng A O  (2017). Genetic Determinants of P2Y12 Inhibitors and Clinical Implications. Interv Cardiol Clin, 6(1): 141–149

PMID

12 Chan N C, Eikelboom  J W, Ginsberg  J S, Lauw  M N, Vanassche  T, Weitz J I ,  Hirsh J  (2014). Role of phenotypic and genetic testing in managing clopidogrel therapy. Blood, 124(5): 689–699 160;

PMID

13 Cohen M V, Downey  J M (2014). Combined cardioprotectant and antithrombotic actions of platelet P2Y12 receptor antagonists in acute coronary syndrome: just what the doctor ordered. J Cardiovasc Pharmacol Ther, 19(2): 179–190160;

PMID

14 Cui H, Lin  S, Chen X ,  Gao W, Li  X, Zhou H ,  Du W, Wang  S, Zhao R  (2015). Correlation between SNPs in candidate genes and VerifyNow-detected platelet responsiveness to aspirin and clopidogrel treatment. Cardiovasc Drugs Ther, 29(2): 137–146

PMID

15 Daly P L, Becker  R C (2014). Pharmacogenetics of antiplatelet therapy. Curr Atheroscler Rep, 16(5): 411 

PMID

16 Donato R, Cannon  B R, Sorci  G, Riuzzi F ,  Hsu K, Weber  D J, Geczy  C L (2013). Functions of S100 proteins. Curr Mol Med, 13(1): 24–57160;

PMID

17 Farthing D E, Farthing  C A, Xi  L (2015). Inosine and hypoxanthine as novel biomarkers for cardiac ischemia: from bench to point-of-care. Exp Biol Med (Maywood), 240(6): 821–831160;

PMID

18 Fontana P, Cattaneo  M, Combescure C ,  Reny J L  (2013). Tailored Thienopyridine therapy: no urgency for CYP2C19 genotyping. J Am Heart Assoc, 2(2): e000131

PMID

19 Friede K, Li  J, Voora D  (2017). Use of pharmacogenetic information in the  treatment of cardiovascular disease. Clin Chem, 63(1): 177–185160;

PMID

20 Gajda S N, Kołtowski  Ł, Tomaniak  M (2014). Most recent evidence behind aggregometry and genotyping methods as platelet function testing for tailored anti-platelet treatment among PCI patients. Adv Clin Exp Med, 24(4): 687–693

21 Golukhova E Z ,  Ryabinina M N ,  Bulaeva N I ,  Grigorian M V ,  Kubova M Ch ,  Serebruany V L  (2015). Clopidogrel response variability: impact of genetic polymorphism and platelet biomarkers for predicting adverse outcomes poststenting. Am J Ther, 22(3): 222–230

PMID

22 Gorsuch W B, Chrysanthou  E, Schwaeble W J ,  Stahl G L  (2012). The complement system in ischemia-reperfusion injuries. Immunobiology, 217(11): 1026–1033160;

PMID

23 Hasan M S, Basri  H B, Hin  L P, Stanslas  J (2013). Genetic polymorphisms and drug interactions leading to clopidogrel resistance: why the Asian population requires special attention. Int J Neurosci, 123(3): 143–154160;

PMID

24 Hurst N L, Nooney  V B, Raman  B, Chirkov Y Y ,  De Caterina R ,  Horowitz J D  (2013). Clopidogrel “resistance”: pre- vs post-receptor determinants. Vascul Pharmacol, 59(5-6): 152–161160;

PMID

25 Jahn K, Suchodolski  K, Schäfer A ,  Sahlmann B ,  Küster U ,  Echtermeyer F ,  Calmer S ,  Theilmeier G ,  Johanning K  (2017). Effect of Clopidogrel on Thrombus Formation in an Ex Vivo Parallel Plate Flow Chamber Model Cannot Be Reversed by Addition of Platelet Concentrates or vWF Concentrate. Anesth Analg, 124(4): 1091–1098160;

PMID

26 Jian L, Lu  Y, Lu S ,  Lu C (2016). Chemical Chaperone 4-Phenylbutyric Acid Reduces Cardiac Ischemia/Reperfusion Injury by Alleviating Endoplasmic Reticulum Stress and Oxidative Stress. Med Sci Monit, 22: 5218–5227

PMID

27 Jiménez-Brítez G ,  Freixa X ,  Flores-Umanzor E ,  San Antonio R ,  Caixal G ,  Garcia J ,  Hernandez-Enriquez M ,  Andrea R ,  Regueiro A ,  Masotti M ,  Brugaletta S ,  Martin V ,  Sabaté M  (2017). Out-of-hospital cardiac arrest and stent thrombosis: Ticagrelor versus clopidogrel in patients with primary percutaneous coronary intervention under mild therapeutic hypothermia. Resuscitation, 114: 141–145

PMID

28 Kaikita K, Ono  T, Iwashita S ,  Nakayama N ,  Sato K, Horio  E, Nakamura S ,  Tsujita K ,  Tayama S ,  Hokimoto S ,  Sakamoto T ,  Nakao K ,  Oshima S ,  Sugiyama S ,  Ogawa H  (2014). Impact of CYP2C19 polymorphism on platelet function tests and coagulation and inflammatory biomarkers in patients undergoing percutaneous coronary intervention. J Atheroscler Thromb, 21(1): 64–76160;

PMID

29 Kosacka M, Brzecka  A, Piesiak P ,  Korzeniewska A ,  Jankowska R  (2015). Soluble ligand CD40 and uric acid as markers of atheromatosis in patients with obstructive sleep apnea. Adv Exp Med Biol, 839: 55–60

PMID

30 Kubo T, Ino  Y, Matsuo Y ,  Shiono Y ,  Kameyama T ,  Yamano T ,  Katayama Y ,  Taruya A ,  Nishiguchi T ,  Satogami K ,  Kashiyama K ,  Orii M, Kuroi  A, Yamaguchi T ,  Tanaka A ,  Hozumi T ,  Akasaka T  (2017). Reduction of in-stent thrombus immediately after percutaneous coronary intervention by pretreatment with prasugrel compared with clopidogrel: An optical coherence tomography study. J Cardiol, 69(2): 436–441160;

PMID

31 Lippi G, Franchini  M, Cervellin G  (2013). Diagnosis and management of ischemic heart disease. Semin Thromb Hemost, 39(2): 202–213

PMID

32 Lowe G, Rumley  A (2014). The relevance of coagulation in cardiovascular disease: what do the biomarkers tell us? Thromb Haemost, 112(5): 860–867160;

PMID

33 Majumdar S, Rustagi  S, Mondal S ,  Rijhwani V ,  Kaur J, Sharma  P (2014). Aspirin resistance: An emerging clinical predicament is associated with single nucleotide polymorphisms. Int J Basic Appl Biol, 2(2): 63–68

34 Malhotra N, Abunassar  J, Wells G A ,  McPherson R ,  Fu A, Hibbert  B, Labinaz M ,  Le May M ,  Dick A, Glover  C, Froeschl M ,  Marquis J F ,  Tran L, Bernick  J, Chong A Y ,  So D Y , and the CArdiovascular Percutaneous Intervention TriAL (CAPITAL) investigators (2015). A pharmacodynamic comparison of a personalized strategy for anti-platelet therapy versus ticagrelor in achieving a therapeutic window. Int J Cardiol, 197: 318–325

PMID

35 Martínez-Quintana E ,  Tugores A  (2015). Clopidogrel: A multifaceted affair. J Clin Pharmacol, 55(1): 1–9

PMID

36 Men J L, Ren  J, Ma R ,  Wang Z X  (2015). High Level of von Willebrand Factor in Non-ST Segment Elevation Myocardial Infarction Patients Predicted Cardiovascular Ischemic Events After Off-Pump Coronary Artery Bypass Surgery. Int Heart J, 56(3): 298–302 160;

PMID

37 Nadir Y (2014). Heparanase and coagulation-new insights. Rambam Maimonides Med J, 5(4): e0031160;

PMID

38 Nie X Y, Li  J L, Zhang  Y, Xu Y ,  Yang X L ,  Fu Y, Liang  G K, Lu  Y, Liu J ,  Shi L W  (2017). Haplotype of platelet receptor P2RY12 gene is associated with residual clopidogrel on-treatment platelet reactivity. J Zhejiang Univ Sci B, 18(1): 37–47

PMID

39 Olechowski B, Ashby  A, Mariathas M ,  Khanna V ,  Mahmoudi M ,  Curzen N  (2017). Is arachidonic acid stimulation really a test for the response to aspirin? Time to think again? Expert Rev Cardiovasc Ther, 15(1): 35–46

PMID

40 Ou W, He  Y, Li A ,  Liu B, Jin  L (2016). Genotype Frequencies of CYP2C19, P2Y12 and GPIIIa Polymorphisms in Coronary Heart Disease Patients of Han Ethnicity, and Their Impact on Clopidogrel Responsiveness. Int Heart J, 57(5): 586–592

PMID

41 Perry C G, Shuldiner  A R (2013). Pharmacogenomics of anti-platelet therapy: how much evidence is enough for clinical implementation? J Hum Genet, 58(6): 339–345

PMID

42 Qiu L N, Sun  Y, Wang L ,  Han R F ,  Xia X S ,  Liu J, Li  X (2015). Influence of CYP2C19 polymorphisms on platelet reactivity and clinical outcomes in ischemic stroke patients treated with clopidogrel. Eur J Pharmacol, 747: 29–35

PMID

43 Rao H,  (2016). Polymorphism of platelet collagen receptor glycoprotein VI is associated with aspirin response in patients with unstable angina. Int J Clin Exp Pathol, 9(1): 275–281

44 Ray S (2014). Clopidogrel resistance: the way forward. Indian Heart J, 66(5): 530–534

PMID

45 Razzaghi H, Tempczyk-Russell  A, Haubold K ,  Santorico S A ,  Shokati T ,  Christians U ,  Churchill M E  (2013). Genetic and structure-function studies of missense mutations in human endothelial lipase. PLoS One, 8(3): e55716

PMID

46 Rollini F, Franchi  F, Angiolillo D J  (2017). Drug-drug interactions when switching between intravenous and Oral P2Y 12 receptor inhibitors. JACC Cardiovasc Interv, 10(2): 130–132

47 Scott S A, Sangkuhl  K, Gardner E E ,  Stein C M ,  Hulot J S ,  Johnson J A ,  Roden D M ,  Klein T E ,  Shuldiner A R , and the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (2011). Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for cytochrome P450-2C19 (CYP2C19) genotype and clopidogrel therapy. Clin Pharmacol Ther, 90(2): 328–332160;

PMID

48 Sen H M, Silan  F, Silan C ,  Degirmenci Y ,  Ozisik Kamaran H I  (2015). Effects of CYP2C19 and P2Y12 gene polymorphisms on clinical results of patients using clopidogrel after acute Ischemic cerebrovascular disease. Balkan J Med Genet, 17(2): 37–41

PMID

49 Sharma M Mascarenhas D A (2017). Ticagrelor associated heart block: The need for close and continued monitoring. Case Rep Cardiol, 2017; 5074891

50 Sheikh Rezaei S ,  Geroldinger A ,  Heinze G ,  Reichardt B ,  Wolzt M  (2017). Clopidogrel, prasugrel, or ticagrelor use and clinical outcome in patients with acute coronary syndrome: A nationwide long-term registry analysis from 2009 to 2014. Int J Cardiol, 235: 61–66

PMID

51 Shuldiner A R , Implementation of pharmacogenetics: The Universityof Maryland personalized anti‐platelet pharmacogenetics program. in American Journal of Medical Genetics Part C:Seminars in Medical Genetics. 2014. Wiley Online Library.

52 Spiel A O, Gilbert  J C, Jilma  B (2008). von Willebrand factor in cardiovascular disease: focus on acute coronary syndromes. Circulation, 117(11): 1449–1459

PMID

53 Stone G W, Witzenbichler  B, Weisz G ,  Rinaldi M J ,  Neumann F J ,  Metzger D C ,  Henry T D ,  Cox D A ,  Duffy P L ,  Mazzaferri E ,  Gurbel P A ,  Xu K, Parise  H, Kirtane A J ,  Brodie B R ,  Mehran R ,  Stuckey T D , and the ADAPT-DES Investigators (2013). Platelet reactivity and clinical outcomes after coronary artery implantation of drug-eluting stents (ADAPT-DES): a prospective multicentre registry study. Lancet, 382(9892): 614–623160;

PMID

54 Sumaya W, Storey  R F (2017). Ticagrelor: Effects Beyond the P2Y12 Receptor. Interv Cardiol Clin, 6(1): 49–55

PMID

55 Tekin G, Tekin  Y K, Erbay  A R, Turhan  H, Yetkin E  (2013). Serum uric acid levels are associated with atrial fibrillation in patients with ischemic heart failure. Angiology, 64(4): 300–303160;

PMID

56 Thomas M R, Lip  G Y (2017). Novel Risk Markers and Risk Assessments for Cardiovascular Disease. Circ Res, 120(1): 133–149

PMID

57 Thomas M R, Storey  R F (2014). Impact of aspirin dosing on the effects of P2Y12 inhibition in patients with acute coronary syndromes. J Cardiovasc Transl Res, 7(1): 19–28160;

PMID

58 Tough D F, Tak  P P, Tarakhovsky  A, Prinjha R K  (2016). Epigenetic drug discovery: breaking through the immune barrier. Nat Rev Drug Discov, 15(12): 835–853160;

PMID

59 Ulehlova J, Slavik  L, Kucerova J ,  Krcova V ,  Vaclavik J ,  Indrak K  (2014). Genetic polymorphisms of platelet receptors in patients with acute myocardial infarction and resistance to antiplatelet therapy. Genet Test Mol Biomarkers, 18(9): 599–604160;

PMID

60 Verlinden N J ,  Coons J C ,  Iasella C J ,  Kane-Gill S L  (2017). Triple Antithrombotic Therapy With Aspirin, P2Y12 Inhibitor, and Warfarin After Percutaneous Coronary Intervention. J Cardiovasc Pharmacol Ther, doi: 10.117711074248417698042

PMID

61 Wang K, Yuan  Y, Liu X ,  Lau W B ,  Zuo L, Wang  X, Ma L ,  Jiao K, Shang  J, Wang W ,  Ma X, Liu  H (2016). Cardiac Specific Overexpression of Mitochondrial Omi/HtrA2 Induces Myocardial Apoptosis and Cardiac Dysfunction. Sci Rep, 6(1): 37927160;

PMID

62 Xin Y G, Zhang  H S, Li  Y Z, Guan  Q G, Guo  L, Gao Y ,  Yu H J ,  Zhang X G ,  Xu F, Zhang  Y L, Jia  D L, Sun  Y X, Qi  G X, Tian  W (2017). Efficacy and safety of ticagrelor versus clopidogrel with different dosage in high-risk patients with acute coronary syndrome. Int J Cardiol, 228: 275–279

PMID

63 Yang H H, Chen  Y, Gao C Y  (2016). Associations of P2Y12R gene polymorphisms with susceptibility to coronary heart disease and clinical efficacy of antiplatelet treatment with clopidogrel. Cardiovasc Ther, 34(6): 460–467160;

PMID

64 Yi X, Lin  J, Wang Y ,  Zhou Q, Wang  C, Cheng W ,  Chi L (2016). Association of cytochrome P450 genetic variants with clopidogrel resistance and outcomes in acute ischemic stroke. J Atheroscler Thromb, 23(10): 1188–1200160;

PMID

65 Yi X, Zhou  Q, Wang C ,  Lin J, Liu  P, Fu C  (2017). Platelet receptor Gene (P2Y12, P2Y1) and platelet glycoprotein Gene (GPIIIa) polymorphisms are associated with antiplatelet drug responsiveness and clinical outcomes after acute minor ischemic stroke. Eur J Clin Pharmacol, 73(4): 437–443160;

PMID

66 Yip V L M ,  Pirmohamed M  (2013). Expanding role of pharmacogenomics in the management of cardiovascular disorders. Am J Cardiovasc Drugs, 13(3): 151–162

PMID