Tcf1 at the crossroads of CD4⁺ and CD8⁺ T cell identity

Abstract

Transcription factors and DNA/histone modification enzymes work in concert to establish and maintain cell identity. CD4⁺ and CD8⁺ T cells are key players in cellular immunity with distinct functions. Recent studies offer novel insights into how their identities are established in the thymus and maintained in the periphery during immune responses. During thymic maturation, Thpok, HDAC1 and HDAC2 guard CD4⁺ T cells from activation of CD8⁺ cytotoxic genes, and Tcf1 and Lef1 utilize their intrinsic HDAC activity to shut down CD4⁺ lineage-associated genes in CD8⁺ T cells. In activated CD4⁺ T cells, Tcf1 and Lef1 act upstream of the Bcl6-Blimp1 axis to direct differentiation of follicular helper T (Tfh) cells, and prevent diversion of Tfh to IL-17-producing cells. In parallel, T-bet, together with Eomes or Blimp1, ensures proper induction of the cytotoxic program in CD8⁺ effectors elicited by acute infection, and prevents generation of pathogenic, IL-17-producing CD8⁺ effector T cells. Antigen persistence due to chronic viral infection leads to CD8⁺ T cell exhaustion. A portion of exhausted CD8⁺ T cells has the capacity to activate the Tfh program in a Tcf1-dependent manner. Those Tfh-like CD8⁺ T cells exhibit enhanced proliferative capacity in response to PD-1 blockage therapy and are more effective in curtailing viral replication. Thus, dissecting the molecular aspects of T cell identity, during development and immune responses, may lead to new therapies for treating autoimmunity, tumors, and persistent infections.

Key words： Tcf1; Lef1; HDAC; CD4⁺ T cells; CD8⁺ T cells; cell identity

Acknowledgements

We thank Farrah C. Phillips for contributing to data in Fig. 2. J.A.G. is a recipient of the University of Iowa Presidential Graduate Research Fellowship and the Ballard and Seashore Dissertation Fellowship. H.-H. X. is supported by grants from the NIH (AI112579, AI115149, AI119160, and AI121080) and the US Department of Veteran Affairs (I01 BX002903).

Compliance with ethics guidelines

Jodi A. Gullicksrud, Qiang Shan, and Hai-Hui Xue declare that they have no conclict of interest. All institutional and national guidelines for the care and use of laboratory animals were followed.

References

1 Banga R, Procopio  F A, Noto  A, Pollakis G ,  Cavassini M ,  Ohmiti K ,  Corpataux J M ,  de Leval L ,  Pantaleo G ,  Perreau M  (2016). PD-1(+) and follicular helper T cells are responsible for persistent HIV-1 transcription in treated aviremic individuals. Nat Med, 22(7): 754–761

2 Boucheron N, Tschismarov  R, Goschl L ,  Moser M A ,  Lagger S ,  Sakaguchi S ,  Winter M ,  Lenz F, Vitko  D, Breitwieser F P ,  Müller L ,  Hassan H ,  Bennett K L ,  Colinge J ,  Schreiner W ,  Egawa T ,  Taniuchi I ,  Matthias P ,  Seiser C ,  Ellmeier W  (2014). CD4(+) T cell lineage integrity is controlled by the histone deacetylases HDAC1 and HDAC2. Nat Immunol, 15(5): 439–448

3 Cannarile M A ,  Lind N A ,  Rivera R ,  Sheridan A D ,  Camfield K A ,  Wu B B ,  Cheung K P ,  Ding Z, Goldrath  A W (2006). Transcriptional regulator Id2 mediates CD8⁺ T cell immunity. Nat Immunol, 7(12): 1317–1325

4 Choi Y S, Gullicksrud  J A, Xing  S, Zeng Z ,  Shan Q, Li  F, Love P E ,  Peng W, Xue  H H, Crotty  S (2015). LEF-1 and TCF-1 orchestrate TFH differentiation by regulating differentiation circuits upstream of the transcriptional repressor Bcl6. Nat Immunol, 16(9): 980–990

5 Cobaleda C, Jochum  W, Busslinger M  (2007). Conversion of mature B cells into T cells by dedifferentiation to uncommitted progenitors. Nature, 449(7161): 473–477

6 Collins A, Littman  D R, Taniuchi  I (2009). RUNX proteins in transcription factor networks that regulate T-cell lineage choice. Nat Rev Immunol, 9(2): 106–115

7 Crotty S (2014). T follicular helper cell differentiation, function, and roles in disease. Immunity, 41(4): 529–542

8 De Obaldia M E ,  Bhandoola A  (2015). Transcriptional regulation of innate and adaptive lymphocyte lineages. Annu Rev Immunol, 33(1): 607–642

9 Fukazawa Y, Lum  R, Okoye A A ,  Park H, Matsuda  K, Bae J Y ,  Hagen S I ,  Shoemaker R ,  Deleage C ,  Lucero C ,  Morcock D ,  Swanson T ,  Legasse A W ,  Axthelm M K ,  Hesselgesser J ,  Geleziunas R ,  Hirsch V M ,  Edlefsen P T ,  Piatak M ,  Estes J D ,  Lifson J D ,  Picker L J  (2015). B cell follicle sanctuary permits persistent productive simian immunodeficiency virus infection in elite controllers. Nat Med, 21(2): 132–139

10 Germar K, Dose  M, Konstantinou T ,  Zhang J ,  Wang H, Lobry  C, Arnett K L ,  Blacklow S C ,  Aifantis I ,  Aster J C ,  Gounari F  (2011). T-cell factor 1 is a gatekeeper for T-cell specification in response to Notch signaling. Proc Natl Acad Sci USA, 108(50): 20060–20065

11 Giese K, Cox  J, Grosschedl R  (1992). The HMG domain of lymphoid enhancer factor 1 bends DNA and facilitates assembly of functional nucleoprotein structures. Cell, 69(1): 185–195

12 Harty J T, Badovinac  V P (2008). Shaping and reshaping CD8⁺ T-cell memory. Nat Rev Immunol, 8(2): 107–119

13 Hatzi K, Nance  J P, Kroenke  M A, Bothwell  M, Haddad E K ,  Melnick A ,  Crotty S  (2015). BCL6 orchestrates Tfh cell differentiation via multiple distinct mechanisms. J Exp Med, 212(4): 539–553

14 He R, Hou  S, Liu C ,  Zhang A ,  Bai Q, Han  M, Yang Y ,  Wei G, Shen  T, Yang X ,  Xu L, Chen  X, Hao Y ,  Wang P, Zhu  C, Ou J ,  Liang H ,  Ni T, Zhang  X, Zhou X ,  Deng K, Chen  Y, Luo Y ,  Xu J, Qi  H, Wu Y ,  Ye L (2016). Follicular CXCR5-expressing CD8⁺ T cells curtail chronic viral infection. Nature, 537(7620): 412–428

15 Im S J, Hashimoto  M, Gerner M Y ,  Lee J, Kissick  H T, Burger  M C, Shan  Q, Hale J S ,  Lee J, Nasti  T H, Sharpe  A H, Freeman  G J, Germain  R N, Nakaya  H I, Xue  H H, Ahmed  R (2016). Defining CD8⁺ T cells that provide the proliferative burst after PD-1 therapy. Nature, 537(7620): 417–421

16 Intlekofer A M ,  Banerjee A ,  Takemoto N ,  Gordon S M ,  Dejong C S ,  Shin H, Hunter  C A, Wherry  E J, Lindsten  T, Reiner S L  (2008). Anomalous type 17 response to viral infection by CD8⁺ T cells lacking T-bet and eomesodermin. Science, 321(5887): 408–411

17 Ioannidis V, Beermann  F, Clevers H ,  Held W (2001). The beta-catenin–TCF-1 pathway ensures CD4(+)CD8(+) thymocyte survival. Nat Immunol, 2(8): 691–697

18 Ji Y, Pos  Z, Rao M ,  Klebanoff C A ,  Yu Z, Sukumar  M, Reger R N ,  Palmer D C ,  Borman Z A ,  Muranski P ,  Wang E, Schrump  D S, Marincola  F M, Restifo  N P, Gattinoni  L (2011). Repression of the DNA-binding inhibitor Id3 by Blimp-1 limits the formation of memory CD8⁺ T cells. Nat Immunol, 12(12): 1230–1237

19 Joshi N S, Cui  W, Chandele A ,  Lee H K ,  Urso D R ,  Hagman J ,  Gapin L ,  Kaech S M  (2007). Inflammation directs memory precursor and short-lived effector CD8(+) T cell fates via the graded expression of T-bet transcription factor. Immunity, 27(2): 281–295

20 Kallies A, Xin  A, Belz G T ,  Nutt S L  (2009). Blimp-1 transcription factor is required for the differentiation of effector CD8(+) T cells and memory responses. Immunity, 31(2): 283–295

21 Kee B L (2009). E and ID proteins branch out. Nat Rev Immunol, 9(3): 175–184

22 Khaitan A, Unutmaz  D (2011). Revisiting immune exhaustion during HIV infection. Curr HIV/AIDS Rep, 8(1): 4–11

23 Leong Y A, Chen  Y, Ong H S ,  Wu D, Man  K, Deleage C ,  Minnich M ,  Meckiff B J ,  Wei Y, Hou  Z, Zotos D ,  Fenix K A ,  Atnerkar A ,  Preston S ,  Chipman J G ,  Beilman G J ,  Allison C C ,  Sun L, Wang  P, Xu J ,  Toe J G ,  Lu H K ,  Tao Y, Palendira  U, Dent A L ,  Landay A L ,  Pellegrini M ,  Comerford I ,  McColl S R ,  Schacker T W ,  Long H M ,  Estes J D ,  Busslinger M ,  Belz G T ,  Lewin S R ,  Kallies A ,  Yu D (2016). CXCR5(+) follicular cytotoxic T cells control viral infection in B cell follicles. Nat Immunol, 17(10): 1187–1196

24 Li P, Burke  S, Wang J ,  Chen X, Ortiz  M, Lee S C ,  Lu D, Campos  L, Goulding D ,  Ng B L ,  Dougan G ,  Huntly B ,  Gottgens B ,  Jenkins N A ,  Copeland N G ,  Colucci F ,  Liu P (2010). Reprogramming of T cells to natural killer-like cells upon Bcl11b deletion. Science, 329(5987): 85–89

25 Liu X, Chen  X, Zhong B ,  Wang A, Wang  X, Chu F ,  Nurieva R I ,  Yan X, Chen  P, van der Flier L G, Nakatsukasa H ,  Neelapu S S ,  Chen W, Clevers  H, Tian Q ,  Qi H, Wei  L, Dong C  (2014). Transcription factor achaete-scute homologue 2 initiates follicular T-helper-cell development. Nature, 507(7493): 513–518

26 Ma J, Wang  R, Fang X ,  Ding Y, Sun  Z (2011). Critical role of TCF-1 in repression of the IL-17 gene. PLoS One, 6(9): e24768

27 Malhotra N, Narayan  K, Cho O H ,  Sylvia K E ,  Yin C, Melichar  H, Rashighi M ,  Lefebvre V ,  Harris J E ,  Berg L J ,  Kang J (2013). A network of high-mobility group box transcription factors programs innate interleukin-17 production. Immunity, 38(4): 681–693

28 Mielke L A, Groom  J R, Rankin  L C, Seillet  C, Masson F ,  Putoczki T ,  Belz G T  (2013). TCF-1 controls ILC2 and NKp46+RORγt+ innate lymphocyte differentiation and protection in intestinal inflammation. J Immunol, 191(8): 4383–4391

29 Mingueneau M, Kreslavsky  T, Gray D ,  Heng T, Cruse  R, Ericson J ,  Bendall S ,  Spitzer M H ,  Nolan G P ,  Kobayashi K ,  von Boehmer H ,  Mathis D ,  Benoist C ,  Best A J ,  Knell J ,  Goldrath A ,  Jojic V ,  Koller D ,  Shay T, Regev  A, Cohen N ,  Brennan P ,  Brenner M ,  Kim F, Rao  T N, Wagers  A, Heng T ,  Ericson J ,  Rothamel K ,  Ortiz-Lopez A ,  Mathis D ,  Benoist C ,  Bezman N A ,  Sun J C ,  Min-Oo G ,  Kim C C ,  Lanier L L ,  Miller J ,  Brown B ,  Merad M ,  Gautier E L ,  Jakubzick C ,  Randolph G J ,  Monach P ,  Blair D A ,  Dustin M L ,  Shinton S A ,  Hardy R R ,  Laidlaw D ,  Collins J ,  Gazit R ,  Rossi D J ,  Malhotra N ,  Sylvia K ,  Kang J, Kreslavsky  T, Fletcher A ,  Elpek K ,  Bellemare-Pelletier A ,  Malhotra D ,  Turley S  (2013). The transcriptional landscape of alphabeta T cell differentiation. Nat Immunol, 14(6): 619–632

30 Mittrucker H W ,  Visekruna A ,  Huber M  (2014). Heterogeneity in the differentiation and function of CD8(+) T cells. Arch Immunol Ther Exp (Warsz), 62(6): 449–458

31 Mucida D, Husain  M M, Muroi  S, van Wijk F ,  Shinnakasu R ,  Naoe Y, Reis  B S, Huang  Y, Lambolez F ,  Docherty M ,  Attinger A ,  Shui J W ,  Kim G, Lena  C J, Sakaguchi  S, Miyamoto C ,  Wang P, Atarashi  K, Park Y ,  Nakayama T ,  Honda K ,  Ellmeier W ,  Kronenberg M ,  Taniuchi I ,  Cheroutre H  (2013). Transcriptional reprogramming of mature CD4(+) helper T cells generates distinct MHC class II-restricted cytotoxic T lymphocytes. Nat Immunol, 14(3): 281–289

32 Muroi S, Naoe  Y, Miyamoto C ,  Akiyama K ,  Ikawa T ,  Masuda K ,  Kawamoto H ,  Taniuchi I  (2008). Cascading suppression of transcriptional silencers by ThPOK seals helper T cell fate. Nat Immunol, 9(10): 1113–1121

33 Natoli G (2010). Maintaining cell identity through global control of genomic organization. Immunity, 33(1): 12–24

34 Paley M A, Kroy  D C, Odorizzi  P M, Johnnidis  J B, Dolfi  D V, Barnett  B E, Bikoff  E K, Robertson  E J, Lauer  G M, Reiner  S L, Wherry  E J (2012). Progenitor and terminal subsets of CD8⁺ T cells cooperate to contain chronic viral infection. Science, 338(6111): 1220–1225

35 Pearce E L, Mullen  A C, Martins  G A, Krawczyk  C M, Hutchins  A S, Zediak  V P, Banica  M, DiCioccio C B ,  Gross D A ,  Mao C A ,  Shen H, Cereb  N, Yang S Y ,  Lindsten T ,  Rossant J ,  Hunter C A ,  Reiner S L  (2003). Control of effector CD8⁺ T cell function by the transcription factor Eomesodermin. Science, 302(5647): 1041–1043

36 Quigley M F, Gonzalez  V D, Granath  A, Andersson J ,  Sandberg J K  (2007). CXCR5+ CCR7- CD8 T cells are early effector memory cells that infiltrate tonsil B cell follicles. Eur J Immunol, 37(12): 3352–3362

37 Reis B S, Rogoz  A, Costa-Pinto F A ,  Taniuchi I ,  Mucida D  (2013). Mutual expression of the transcription factors Runx3 and ThPOK regulates intestinal CD4(+) T cell immunity. Nat Immunol, 14(3): 271–280

38 Rui J, Liu  H, Zhu X ,  Cui Y, Liu  X (2012). Epigenetic silencing of CD8 genes by ThPOK-mediated deacetylation during CD4 T cell differentiation. J Immunol, 189(3): 1380–1390

39 Rutishauser R L ,  Martins G A ,  Kalachikov S ,  Chandele A ,  Parish I A ,  Meffre E ,  Jacob J ,  Calame K ,  Kaech S M  (2009). Transcriptional repressor Blimp-1 promotes CD8(+) T cell terminal differentiation and represses the acquisition of central memory T cell properties. Immunity, 31(2): 296–308

40 Shaw L A, Belanger  S, Omilusik K D ,  Cho S, Scott-Browne  J P, Nance  J P, Goulding  J, Lasorella A ,  Lu L F ,  Crotty S ,  Goldrath A W  (2016). Id2 reinforces TH1 differentiation and inhibits E2A to repress TFH differentiation. Nat Immunol, 17(7): 834–843

41 Shin H, Blackburn  S D, Intlekofer  A M, Kao  C, Angelosanto J M ,  Reiner S L ,  Wherry E J  (2009). A role for the transcriptional repressor Blimp-1 in CD8(+) T cell exhaustion during chronic viral infection. Immunity, 31(2): 309–320

42 Shy B R, Wu  C I, Khramtsova  G F, Zhang  J Y, Olopade  O I, Goss  K H, Merrill  B J (2013). Regulation of Tcf7l1 DNA binding and protein stability as principal mechanisms of Wnt/beta-catenin signaling. Cell Reports, 4(1): 1–9

43 Smale S T (2003). The establishment and maintenance of lymphocyte identity through gene silencing. Nat Immunol, 4(7): 607–615

44 Staal F J, Sen  J M (2008). The canonical Wnt signaling pathway plays an important role in lymphopoiesis and hematopoiesis. Eur J Immunol, 38: 1788–1794

45 Steinke F C, Xue  H H (2014). From inception to output, Tcf1 and Lef1 safeguard development of T cells and innate immune cells. Immunol Res, 59(1-3): 45–55

46 Steinke F C, Yu  S, Zhou X ,  He B, Yang  W, Zhou B ,  Kawamoto H ,  Zhu J, Tan  K, Xue H H  (2014). TCF-1 and LEF-1 act upstream of Th-POK to promote the CD4(+) T cell fate and interact with Runx3 to silence Cd4 in CD8(+) T cells. Nat Immunol, 15(7): 646–656

47 Taniuchi I, Ellmeier  W (2011). Transcriptional and epigenetic regulation of CD4/CD8 lineage choice. Adv Immunol, 110: 71–110

48 Utzschneider D T ,  Charmoy M ,  Chennupati V ,  Pousse L ,  Ferreira D P ,  Calderon-Copete S ,  Danilo M ,  Alfei F ,  Hofmann M ,  Wieland D ,  Pradervand S ,  Thimme R ,  Zehn D, Held  W (2016). T Cell Factor 1-Expressing memory-like CD8(+) T cells sustain the immune response to chronic viral infections. Immunity, 45(2): 415–427

49 Vacchio M S, Bosselut  R (2016). What happens in the thymus does not stay in the thymus: How T cells recycle the CD4⁺-CD8⁺ lineage commitment transcriptional circuitry to control their function. J Immunol, 196(12): 4848–4856

50 Vacchio M S, Wang  L, Bouladoux N ,  Carpenter A C ,  Xiong Y ,  Williams L C ,  Wohlfert E ,  Song K D ,  Belkaid Y ,  Love P E ,  Bosselut R  (2014). A ThPOK-LRF transcriptional node maintains the integrity and effector potential of post-thymic CD4⁺ T cells. Nat Immunol, 15(10): 947–956

51 Weber B N, Chi  A W, Chavez  A, Yashiro-Ohtani Y ,  Yang Q, Shestova  O, Bhandoola A  (2011). A critical role for TCF-1 in T-lineage specification and differentiation. Nature, 476(7358): 63–68

52 Wherry E J, Kurachi  M (2015). Molecular and cellular insights into T cell exhaustion. Nat Rev Immunol, 15(8): 486–499

53 Williams M A, Bevan  M J (2007). Effector and memory CTL differentiation. Annu Rev Immunol, 25(1): 171–192

54 Wu, T., Shin,  H.M., Moseman, E.A. ,  Ji, Y., Huang,  B., Harly, C. ,  Sen, J.M. ,  Berg, L.J. ,  Gattinoni, L. ,  McGavern, D.B. ,  Schwartzberg P L  (2015). TCF1 is required for the T follicular helper cell response to viral infection. Cell Rep, 12(12): 2099–2110

55 Xin A, Masson  F, Liao Y ,  Preston S ,  Guan T, Gloury  R, Olshansky M ,  Lin J X ,  Li P, Speed  T P, Smyth  G K, Ernst  M, Leonard W J ,  Pellegrini M ,  Kaech S M ,  Nutt S L ,  Shi W, Belz  G T, Kallies  A (2016). A molecular threshold for effector CD8(+) T cell differentiation controlled by transcription factors Blimp-1 and T-bet. Nat Immunol, 17(4): 422–432

56 Xing S, Li  F, Zeng Z ,  Zhao Y, Yu  S, Shan Q ,  Li Y, Phillips  F C, Maina  P K, Qi  H H, Liu  C, Zhu J ,  Pope R M ,  Musselman C A ,  Zeng C, Peng  W, Xue H H  (2016). Tcf1 and Lef1 transcription factors establish CD8(+) T cell identity through intrinsic HDAC activity. Nat Immunol, 17(6): 695–703

57 Xu L, Cao  Y, Xie Z ,  Huang Q ,  Bai Q, Yang  X, He R ,  Hao Y, Wang  H, Zhao T ,  Fan Z, Qin  A, Ye J ,  Zhou X, Ye  L, Wu Y  (2015). The transcription factor TCF-1 initiates the differentiation of TFH cells during acute viral infection. Nat Immunol, 16(9): 991–999

58 Xue H H, Zhao  D M (2012). Regulation of mature T cell responses by the Wnt signaling pathway. Ann N Y Acad Sci, 1247(1): 16–33

59 Yang C Y, Best  J A, Knell  J, Yang E ,  Sheridan A D ,  Jesionek A K ,  Li H S ,  Rivera R R ,  Lind K C ,  D’Cruz L M ,  Watowich S S ,  Murre C ,  Goldrath A W  (2011). The transcriptional regulators Id2 and Id3 control the formation of distinct memory CD8⁺ T cell subsets. Nat Immunol, 12(12): 1221–1229

60 Yang J, Lin  X, Pan Y ,  Wang J, Chen  P, Huang H ,  Xue H H ,  Gao J, Zhong  X P (2016). Critical roles of mTOR complex 1 and 2 for T follicular helper cell differentiation and germinal center responses. eLife, 5. pii: e17936 

61 Yang X J, Seto  E (2008). The Rpd3/Hda1 family of lysine deacetylases: from bacteria and yeast to mice and men. Nat Rev Mol Cell Biol, 9(3): 206–218

62 Ye B, Liu  X, Li X ,  Kong H, Tian  L, Chen Y  (2015). T-cell exhaustion in chronic hepatitis B infection: current knowledge and clinical significance. Cell Death Dis, 6(3): e1694

63 Yi F, Pereira  L, Hoffman J A ,  Shy B R ,  Yuen C M ,  Liu D R ,  Merrill B J  (2011). Opposing effects of Tcf3 and Tcf1 control Wnt stimulation of embryonic stem cell self-renewal. Nat Cell Biol, 13(7): 762–770

64 Yu S, Zhou  X, Steinke F C ,  Liu C, Chen  S C, Zagorodna  O, Jing X ,  Yokota Y ,  Meyerholz D K ,  Mullighan C G ,  Knudson C M ,  Zhao D M ,  Xue H H  (2012). The TCF-1 and LEF-1 transcription factors have cooperative and opposing roles in T cell development and malignancy. Immunity, 37(5): 813–826

65 Yui M A, Rothenberg  E V (2014). Developmental gene networks: a triathlon on the course to T cell identity. Nat Rev Immunol, 14(8): 529–545

66 Zeng H, Cohen  S, Guy C ,  Shrestha S ,  Neale G ,  Brown S A ,  Cloer C ,  Kishton R J ,  Gao X, Youngblood  B, Do M ,  Li M O ,  Locasale J W ,  Rathmell J C ,  Chi H (2016). mTORC1 and mTORC2 kinase signaling and glucose metabolism drive follicular helper T cell differentiation. Immunity, 45(3): 540–554

67 Zhao D M, Yu  S, Zhou X ,  Haring J S ,  Held W, Badovinac  V P, Harty  J T, Xue  H H (2010). Constitutive activation of Wnt signaling favors generation of memory CD8 T cells. J Immunol, 184(3): 1191–1199

68 Zhou X, Xue  H H (2012). Cutting edge: generation of memory precursors and functional memory CD8⁺ T cells depends on T cell factor-1 and lymphoid enhancer-binding factor-1. J Immunol, 189(6): 2722–2726

69 Zhou X, Yu  S, Zhao D M ,  Harty J T ,  Badovinac V P ,  Xue H H  (2010). Differentiation and persistence of memory CD8(+) T cells depend on T cell factor 1. Immunity, 33(2): 229–240

70 Zhu J, Yamane  H, Paul W E  (2010). Differentiation of effector CD4 T cell populations. Annu Rev Immunol, 28(1): 445–489