PTEN at the interface of immune tolerance and tumor suppression

Abstract

BACKGROUND: PTEN is well known to function as a tumor suppressor that antagonizes oncogenic signaling and maintains genomic stability. ThePTEN gene is frequently deleted or mutated in human cancers and the wide cancer spectrum associated with PTEN deficiency has been recapitulated in a variety of mouse models ofPten deletion or mutation. Pten mutations are highly penetrant in causing various types of spontaneous tumors that often exhibit resistance to anticancer therapies including immunotherapy. Recent studies demonstrate that PTEN also regulates immune functionality.

OBJECTIVE: To understand the multifaceted functions of PTEN as both a tumor suppressor and an immune regulator.

METHODS: This review will summarize the emerging knowledge of PTEN function in cancer immunoediting. In addition, the mechanisms underlying functional integration of various PTEN pathways in regulating cancer evolution and tumor immunity will be highlighted.

RESULTS: Recent preclinical and clinical studies revealed the essential role of PTEN in maintaining immune homeostasis, which significantly expands the repertoire of PTEN functions. Mechanistically, aberrant PTEN signaling alters the interplay between the immune system and tumors, leading to immunosuppression and tumor escape.

CONCLUSION: Rational design of personalized anti-cancer treatment requires mechanistic understanding of diverse PTEN signaling pathways in modulation of the crosstalk between tumor and immune cells.

Key words： PTEN; phosphoinositide 3-kinase; regulatory T cells; genome; epigenome; metabolism

Acknowledgements

Work in the authors’ laboratory is supported by NIH grant R01GM100478 and the Irma T. Hirschl/Monique Weill-Caulier Trust.

Compliance with ethics guidelines

The authors declare that they have no conflict of interest. This manuscript is a review article and does not involve a research protocol requiring approval by the relevant institutional review board or ethics committee.

References

1 Anzelon A N, Wu  H, Rickert R C  (2003). Pten inactivation alters peripheral B lymphocyte fate and reconstitutes CD19 function. Nat Immunol, 4(3): 287–294

2 Bassi C, Ho  J, Srikumar T ,  Dowling R J ,  Gorrini C ,  Miller S J ,  Mak T W ,  Neel B G ,  Raught B ,  Stambolic V  (2013). Nuclear PTEN controls DNA repair and sensitivity to genotoxic stress. Science, 341(6144): 395–399

3 Biggs W H 3rd, Meisenhelder J, Hunter  T, Cavenee W K ,  Arden K C  (1999). Protein kinase B/Akt-mediated phosphorylation promotes nuclear exclusion of the winged helix transcription factor FKHR1. Proc Natl Acad Sci USA, 96(13): 7421–7426

4 Bronisz A, Godlewski  J, Wallace J A ,  Merchant A S ,  Nowicki M O ,  Mathsyaraja H ,  Srinivasan R ,  Trimboli A J ,  Martin C K ,  Li F, Yu  L, Fernandez S A ,  Pécot T ,  Rosol T J ,  Cory S, Hallett  M, Park M ,  Piper M G ,  Marsh C B ,  Yee L D ,  Jimenez R E ,  Nuovo G ,  Lawler S E ,  Chiocca E A ,  Leone G ,  Ostrowski M C  (2012). Reprogramming of the tumour microenvironment by stromal PTEN-regulated miR-320. Nat Cell Biol, 14(2): 159–167

5 Brunet A, Bonni  A, Zigmond M J ,  Lin M Z ,  Juo P, Hu  L S, Anderson  M J, Arden  K C, Blenis  J, Greenberg M E  (1999). Akt promotes cell survival by phosphorylating and inhibiting a Forkhead transcription factor. Cell, 96(6): 857–868

6 Bucheit A D, Chen  G, Siroy A ,  Tetzlaff M ,  Broaddus R ,  Milton D ,  Fox P, Bassett  R, Hwu P ,  Gershenwald J E ,  Lazar A J ,  Davies  M A (2014). Complete loss of PTEN protein expression correlates with shorter time to brain metastasis and survival in stage IIIB/C melanoma patients with BRAFV600 mutations. Clin Cancer Res, 20(21): 5527–5536 

PMID

7 Buckler J L, Walsh  P T, Porrett  P M, Choi  Y, Turka L A  (2006). Cutting edge: T cell requirement for CD28 costimulation is due to negative regulation  of  TCR  signals  by  PTEN.  J  Immunol, 177(7): 4262–4266

8 Chen H H, Handel  N, Ngeow J ,  Muller J ,  Huhn M, Yang  H T, Heindl  M, Berbers R M ,  Hegazy A N ,  Kionke J ,  Travis S ,  Merkenschlager A ,  Kiess W ,  Wittekind C ,  Walker L ,  Ehl S, Yehia L, Sack U ,  Blaser R ,  Rensing-Ehl A ,  ReifenbergerJ ,  KeithJ (2016). Immune dysregulation in patients with PTEN hamartoma tumor syndrome: Analysis of FOXP3 regulatory T cells. J Allergy Clin Immunol, 139(2): 607–620

9 Chen R, Kim  O, Yang J ,  Sato K, Eisenmann  K M, McCarthy  J, Chen H ,  Qiu Y (2001). Regulation of Akt/PKB activation by tyrosine phosphorylation. J Biol Chem, 276(34): 31858–31862

10 Chen Z, Trotman  L C, Shaffer  D, Lin H K ,  Dotan Z A ,  Niki M, Koutcher  J A, Scher  H I, Ludwig  T, Gerald W ,  Cordon-Cardo C ,  Paolo Pandolfi P  (2005). Crucial role of p53-dependent cellular senescence in suppression of Pten-deficient tumorigenesis. Nature, 436(7051): 725–730

11 Chen Z H, Zhu  M, Yang J ,  Liang H ,  He J, He  S, Wang P ,  Kang X, McNutt  M A, Yin  Y, Shen W H  (2014). PTEN interacts with histone H1 and controls chromatin condensation. Cell Reports, 8(6): 2003–2014

12 Crellin N K, Garcia  R V, Levings  M K (2007). Altered activation of AKT is required for the suppressive function of human CD4⁺CD25⁺ T regulatory cells. Blood, 109(5): 2014–2022

13 Dave B, Migliaccio  I, Gutierrez M C ,  Wu M F ,  Chamness G C ,  Wong H, Narasanna  A, Chakrabarty A ,  Hilsenbeck S G ,  Huang J ,  Rimawi M ,  Schiff R ,  Arteaga C ,  Osborne C K ,  Chang J C  (2011). Loss of phosphatase and tensin homolog or phosphoinositol-3 kinase activation and response to trastuzumab or lapatinib in human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing locally advanced breast cancers. J Clin Oncol, 29(2): 166–173

14 Delgoffe G M, Woo  S R, Turnis  M E, Gravano  D M, Guy  C, Overacre A E ,  Bettini M L ,  Vogel P ,  Finkelstein D ,  Bonnevier J ,  Workman C J ,  Vignali D A A  (2013). Stability and function of regulatory T cells is maintained by a neuropilin-1-semaphorin-4a axis. Nature, 501(7466): 252–256

15 Di Cristofano A ,  Kotsi P ,  Peng Y F ,  Cordon-Cardo C ,  Elkon K B ,  Pandolfi P P  (1999). Impaired Fas response and autoimmunity in Pten^+/− mice. Science, 285(5436): 2122–2125

16 Di Cristofano A ,  Pesce B ,  Cordon-Cardo C ,  Pandolfi P P  (1998). Pten is essential for embryonic development and tumour suppression. Nat Genet, 19(4): 348–355

17 Dunn G P, Bruce  A T, Ikeda  H, Old L J ,  Schreiber R D  (2002). Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol, 3(11): 991–998

18 Eppihimer M J ,  Gunn J, Freeman  G J, Greenfield  E A, Chernova  T, Erickson J ,  Leonard J P  (2002). Expression and regulation of the PD-L1 immunoinhibitory molecule on microvascular endothelial cells. Microcirculation, 9(2): 133–145

19 Feng J, Liang  J, Li J ,  Li Y, Liang  H, Zhao X ,  McNutt M A ,  Yin Y (2015). PTEN Controls the DNA Replication Process through MCM2 in Response to Replicative Stress. Cell Reports, 13(7): 1295–1303

20 Francisco L M ,  Salinas V H ,  Brown K E ,  Vanguri V K ,  Freeman G J ,  Kuchroo V K ,  Sharpe A H  (2009). PD-L1 regulates the development, maintenance, and function of induced regulatory T cells. J Exp Med, 206(13): 3015–3029

21 Galon J, Angell  H K, Bedognetti  D, Marincola F M  (2013). The continuum of cancer immunosurveillance: prognostic, predictive, and mechanistic signatures. Immunity, 39(1): 11–26

22 Garcia-Cao I, Song  M S, Hobbs  R M, Laurent  G, Giorgi C ,  de Boer V C ,  Anastasiou D ,  Ito K, Sasaki  A T, Rameh  L, Carracedo A ,  Vander Heiden M G ,  Cantley L C ,  Pinton P ,  Haigis M C ,  Pandolfi P P  (2012). Systemic elevation of PTEN induces a tumor-suppressive metabolic state. Cell, 149(1): 49–62

23 Gong L, Govan  J M, Evans  E B, Dai  H, Wang E ,  Lee S W ,  Lin H K ,  Lazar A J ,  Mills G B ,  Lin S Y  (2015). Nuclear PTEN tumor-suppressor functions through maintaining heterochromatin structure. Cell Cycle, 14(14): 2323–2332

24 Hanahan D, Weinberg  R A (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 144(5): 646–674

25 He J, Kang  X, Yin Y ,  Chao K S ,  Shen W H  (2015). PTEN regulates DNA replication progression and stalled fork recovery. Nat Commun, 6: 7620

PMID

26 He J, Zhang  Z, Ouyang M ,  Yang F, Hao  H, Lamb K L ,  Yang J, Yin  Y, Shen W H  (2016). PTEN regulates EG5 to control spindle architecture and chromosome congression during mitosis. Nat Commun, 7: 12355

PMID

27 Hildebrandt M A ,  Yang H, Hung  M C, Izzo  J G, Huang  M, Lin J ,  Ajani J A ,  Wu X (2009). Genetic variations in the PI3K/PTEN/AKT/mTOR pathway are associated with clinical outcomes in esophageal cancer patients treated with chemoradiotherapy. J Clin Oncol, 27(6): 857–871 

PMID

28 Hsieh C S, Lee  H M, Lio  C W (2012). Selection of regulatory T cells in the thymus. Nat Rev Immunol, 12(3): 157–167

29 Huynh A, DuPage  M, Priyadharshini B ,  Sage P T ,  Quiros J ,  Borges C M ,  Townamchai N ,  Gerriets V A ,  Rathmell J C ,  Sharpe A H ,  Bluestone J A ,  Turka L A  (2015). Control of PI(3) kinase in Treg cells maintains homeostasis and lineage stability. Nat Immunol, 16(2): 188–196

30 Jiang H, Hegde  S, Knolhoff B L ,  Zhu Y, Herndon  J M, Meyer  M A, Nywening  T M, Hawkins  W G, Shapiro  I M, Weaver  D T, Pachter  J A, Wang-Gillam  A, DeNardo D G  (2016). Targeting focal adhesion kinase renders pancreatic cancers responsive to checkpoint immunotherapy. Nat Med, 22(8): 851–860

31 Josefowicz S Z ,  Lu L F ,  Rudensky A Y  (2012). Regulatory T cells: mechanisms of differentiation and function. Annu Rev Immunol, 30:531–564

PMID

32 Kane L P, Andres  P G, Howland  K C, Abbas  A K, Weiss  A (2001). Akt provides the CD28 costimulatory signal for up-regulation of IL-2 and IFN-gamma but not TH2 cytokines. Nat Immunol, 2(1): 37–44160;

PMID

33 Kang X, Song  C, Du X ,  Zhang C, Liu Y, Liang  L, He J ,  Lamb K, Shen  W H, Yin  Y (2015). PTEN stabilizes TOP2A and regulates the DNA decatenation. Sci Rep, 5:17873

PMID

34 Komatsu N, Okamoto  K, Sawa S ,  Nakashima T ,  Oh-hora M ,  Kodama T ,  Tanaka S ,  Bluestone J A ,  Takayanagi H  (2014). Pathogenic conversion of Foxp3⁺ T cells into TH17 cells in autoimmune arthritis. Nat Med, 20(1): 62–68

PMID

35 Kral J B, Kuttke  M, Schrottmaier W C ,  Birnecker B ,  Warszawska J ,  Wernig C ,  Paar H, Salzmann  M, Sahin E ,  Brunner J S ,  Österreicher C ,  Knapp S ,  Assinger A ,  Schabbauer G  (2016). Sustained PI3K Activation exacerbates BLM-induced Lung Fibrosis via activation of pro-inflammatory and pro-fibrotic pathways. Sci Rep, 6: 23034

PMID

36 Kritikou E (2007). PTEN- a new guardian of the genome. Nat Rev Mol Cell Biol, 8(3): 179 

37 Lee J J, Kim  B C, Park  M J, Lee  Y S, Kim  Y N, Lee  B L, Lee  J S (2011). PTEN status switches cell fate between premature senescence and apoptosis in glioma exposed to ionizing radiation. Cell Death Differ, 18(4): 666–677

38 Li J, Yen  C, Liaw D ,  Podsypanina K ,  Bose S, Wang  S I, Puc  J, Miliaresis C ,  Rodgers L ,  McCombie R ,  Bigner S H ,  Giovanella B C ,  Ittmann M ,  Tycko B ,  Hibshoosh H ,  Wigler M H ,  Parsons R  (1997). PTEN, a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in human brain, breast, and prostate cancer. Science, 275(5308): 1943–1947

39 Li Y, Jia  Y, Pichavant M ,  Loison F ,  Sarraj B ,  Kasorn A ,  You J, Robson  B E, Umetsu  D T, Mizgerd  J P, Ye  K, Luo H R  (2009). Targeted deletion of tumor suppressor PTEN augments neutrophil function and enhances host defense in neutropenia-associated pneumonia. Blood, 113(20): 4930–4941

40 Loke P, Allison  J P (2003). PD-L1 and PD-L2 are differentially regulated by Th1 and Th2 cells. Proc Natl Acad Sci USA, 100(9): 5336–5341

41 Maehama T, Dixon  J E (1998). The tumor suppressor, PTEN/MMAC1, dephosphorylates the lipid second messenger, phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate. J Biol Chem, 273(22): 13375–13378

42 McEllin B, Camacho  C V, Mukherjee  B, Hahm B ,  Tomimatsu N ,  Bachoo R M ,  Burma S  (2010). PTEN loss compromises homologous recombination repair in astrocytes: implications for glioblastoma therapy with temozolomide or poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors. Cancer Res, 70(13): 5457–5464

43 Mendes-Pereira A M ,  Martin S A ,  Brough R ,  McCarthy A ,  Taylor J R ,  Kim J S ,  Waldman T ,  Lord C J ,  Ashworth A  (2009). Synthetic lethal targeting of PTEN mutant cells with PARP inhibitors. EMBO Mol Med, 1(6–7): 315–322

44 Michalek R D, Gerriets  V A, Jacobs  S R, Macintyre  A N, MacIver  N J, Mason  E F, Sullivan  S A, Nichols  A G, Rathmell  J C (2011). Cutting edge: distinct glycolytic and lipid oxidative metabolic programs are essential for effector and regulatory CD4⁺ T cell subsets. J Immunol, 186(6): 3299–3303

45 Nardella C, Clohessy  J G, Alimonti  A, Pandolfi P P  (2011). Pro-senescence therapy for cancer treatment. Nat Rev Cancer, 11(7): 503–511

46 Newton R, Priyadharshini  B, Turka L A  (2016). Immunometabolism of regulatory T cells. Nat Immunol, 17(6): 618–625

47 Ortega-Molina A, Efeyan  A, Lopez-Guadamillas E, Munoz-Martin M ,  Gomez-Lopez G ,  Canamero M ,  Mulero F ,  Pastor J ,  Martinez S ,  Romanos E ,  Mar Gonzalez-Barroso M ,  Rial E, Valverde  A M, Bischoff  J R, Serrano  M (2012). Pten positively regulates brown adipose function, energy expenditure, and longevity. Cell Metab, 15(3): 382–394

48 Ouyang W, Liao  W, Luo C T ,  Yin N, Huse  M, Kim M V ,  Peng M, Chan  P, Ma Q ,  Mo Y, Meijer  D, Zhao K ,  Rudensky A Y ,  Atwal G ,  Zhang M Q ,  Li M O  (2012). Novel Foxo1-dependent transcriptional programs control T(reg) cell function. Nature, 491(7425): 554–559

49 Pan F, Yu  H, Dang E V ,  Barbi J ,  Pan X, Grosso  J F, Jinasena  D, Sharma S M ,  McCadden E M ,  Getnet D ,  Drake C G ,  Liu J O ,  Ostrowski M C ,  Pardoll D M  (2009). Eos mediates Foxp3-dependent gene silencing in CD4+ regulatory T cells. Science, 325(5944): 1142–1146

50 Papa A, Wan  L, Bonora M ,  Salmena L ,  Song M S ,  Hobbs R M ,  Lunardi A ,  Webster K ,  Ng C, Newton  R H, Knoblauch  N, Guarnerio J ,  Ito K, Turka  L A, Beck  A H, Pinton  P, Bronson R T ,  Wei W, Pandolfi  P P (2014). Cancer-associated PTEN mutants act in a dominant-negative manner to suppress PTEN protein function. Cell, 157(3): 595–610

51 Parsa A T, Waldron  J S, Panner  A, Crane C A ,  Parney I F ,  Barry J J ,  Cachola K E ,  Murray J C ,  Tihan T ,  Jensen M C ,  Mischel P S ,  Stokoe D ,  Pieper R O  (2007). Loss of tumor suppressor PTEN function increases B7–H1 expression and immunoresistance in glioma. Nat Med, 13(1): 84–88

52 Patsoukis N, Bardhan  K, Chatterjee P ,  Sari D, Liu  B, Bell L N ,  Karoly E D ,  Freeman G J ,  Petkova V ,  Seth P, Li  L, Boussiotis V A  (2015). PD-1 alters T-cell metabolic reprogramming by inhibiting glycolysis and promoting lipolysis and fatty acid oxidation. Nat Commun, 6: 6692

PMID

53 Patsoukis N, Li  L, Sari D ,  Petkova V ,  Boussiotis V A  (2013). PD-1 increases PTEN phosphatase activity while decreasing PTEN protein stability by inhibiting casein kinase 2. Mol Cell Biol, 33(16): 3091–3098

PMID

54 Peng W, Chen  J Q, Liu  C, Malu S ,  Creasy C ,  Tetzlaff M T ,  Xu C, McKenzie  J A, Zhang  C, Liang X ,  Williams L J ,  Deng W, Chen  G, Mbofung R ,  Lazar A J ,  Torres-Cabala C A ,  Cooper Z A ,  Chen P L ,  Tieu T N ,  Spranger S ,  Yu X, Bernatchez  C, Forget M A ,  Haymaker C ,  Amaria R ,  McQuade J L ,  Glitza I C ,  Cascone T ,  Li H S ,  Kwong L N ,  Heffernan T P ,  Hu J, Bassett  R L, Bosenberg  M W, Woodman  S E, Overwijk  W W, Lizee  G, Roszik J ,  Gajewski T F ,  Wargo J A ,  Gershenwald J E ,  Radvanyi L ,  Davies M A ,  Hwu P (2016). Loss of PTEN Promotes Resistance to T Cell-Mediated Immunotherapy. Cancer Discov, 6(2): 202–216

55 Podsypanina K, Ellenson  L H, Nemes  A, Gu J ,  Tamura M ,  Yamada K M ,  Cordon-Cardo C ,  Catoretti G ,  Fisher P E ,  Parsons R  (1999). Mutation of Pten/Mmac1 in mice causes neoplasia in multiple organ systems. Proc Natl Acad Sci USA, 96(4): 1563–1568

56 Riou C, Yassine-Diab  B, Van grevenynghe J, Somogyi R ,  Greller L D ,  Gagnon D ,  Gimmig S ,  Wilkinson P ,  Shi Y, Cameron  M J, Campos-Gonzalez  R, Balderas R S ,  Kelvin D ,  Sekaly R P ,  Haddad E K  (2007). Convergence of TCR and cytokine signaling leads to FOXO3a phosphorylation and drives the survival of CD4⁺ central memory T cells. J Exp Med, 204(1): 79–91

57 Schreiber R D ,  Old L J ,  Smyth M J  (2011). Cancer immunoediting: integrating immunity’s roles in cancer suppression and promotion. Science, 331(6024): 1565–1570

58 Sharma M D, Huang  L, Choi J H ,  Lee E J ,  Wilson J M ,  Lemos H ,  Pan F, Blazar  B R, Pardoll  D M, Mellor  A L, Shi  H, Munn D H  (2013). An inherently bifunctional subset of Foxp3⁺ T helper cells is controlled by the transcription factor eos. Immunity, 38(5): 998–1012

59 Sharma M D, Shinde  R, McGaha T L ,  Huang L ,  Holmgaard R B ,  Wolchok J D ,  Mautino M R ,  Celis E ,  Sharpe A H ,  Francisco L M ,  Powell J D ,  Yagita H ,  Mellor A L ,  Blazar B R ,  Munn D H  (2015). The PTEN pathway in Tregs is a critical driver of the suppressive tumor microenvironment. Sci Adv, 1(10): e1500845

60 Sharma P, Allison  J P (2015). The future of immune checkpoint therapy. Science, 348(6230): 56–61

61 Shen W H, Balajee  A S, Wang  J, Wu H ,  Eng C, Pandolfi  P P, Yin  Y (2007). Essential role for nuclear PTEN in maintaining chromosomal integrity. Cell, 128(1): 157–170

62 Shi L Z, Wang  R, Huang G ,  Vogel P ,  Neale G ,  Green D R ,  Chi H (2011). HIF1alpha-dependent glycolytic pathway orchestrates a metabolic checkpoint for the differentiation of TH17 and Treg cells. J Exp Med, 208(7): 1367–1376

63 Shrestha S, Yang  K, Guy C ,  Vogel P ,  Neale G ,  Chi H (2015). Treg cells require the phosphatase PTEN to restrain TH1 and TFH cell responses. Nat Immunol, 16(2): 178–187

64 Song M S, Carracedo  A, Salmena L ,  Song S J ,  Egia A, Malumbres  M, Pandolfi P P  (2011). Nuclear PTEN regulates the APC-CDH1 tumor-suppressive complex in a phosphatase-independent manner. Cell, 144(2): 187–199

65 Soond D R, Garcon  F, Patton D T ,  Rolf J, Turner  M, Scudamore C ,  Garden O A ,  Okkenhaug K  (2012). Pten loss in CD4 T cells enhances their helper function but does not lead to autoimmunity or lymphoma. J Immunol, 188(12): 5935–5943

66 Stambolic V, Tsao  M S, Macpherson  D, Suzuki A ,  Chapman W B ,  Mak T W  (2000). High incidence of breast and endometrial neoplasia resembling human Cowden syndrome in pten^+/− mice. Cancer Res, 60(13): 3605–3611

67 Steck P A, Pershouse  M A, Jasser  S A, Yung  W K, Lin  H, Ligon A H ,  Langford L A ,  Baumgard M L ,  Hattier T ,  Davis T ,  Frye C, Hu  R, Swedlund B ,  Teng D H R ,  Tavtigian S V  (1997). Identification of a candidate tumour suppressor gene, MMAC1, at chromosome 10q23.3 that is mutated in multiple advanced cancers. Nat Genet, 15(4): 356–362

68 Subramanian K K ,  Jia Y, Zhu  D, Simms B T ,  Jo H, Hattori  H, You J ,  Mizgerd J P ,  Luo H R  (2007). Tumor suppressor PTEN is a physiologic suppressor of chemoattractant-mediated neutrophil functions. Blood, 109(9): 4028–4037

69 Sun Z, Huang  C, He J ,  Lamb K L ,  Kang X, Gu  T, Shen W H ,  Yin Y (2014). PTEN C-terminal deletion causes genomic instability and tumor development. Cell Reports, 6(5): 844–854

70 Suzuki A, Yamaguchi  M T, Ohteki  T, Sasaki T ,  Kaisho T ,  Kimura Y ,  Yoshida R ,  Wakeham A ,  Higuchi T ,  Fukumoto M ,  Tsubata T ,  Ohashi P S ,  Koyasu S ,  Penninger J M ,  Nakano T ,  Mak T W  (2001). T cell-specific loss of Pten leads to defects in central and peripheral tolerance. Immunity, 14(5): 523–534

71 Tamura M, Gu  J, Matsumoto K ,  Aota S, Parsons  R, Yamada K M  (1998). Inhibition of cell migration, spreading, and focal adhesions by tumor suppressor PTEN. Science, 280(5369): 1614–1617

72 Teng M W, Galon  J, Fridman W H ,  Smyth M J  (2015). From mice to humans: developments in cancer immunoediting. J Clin Invest, 125(9): 3338–3346

73 Terawaki S, Chikuma  S, Shibayama S ,  Hayashi T ,  Yoshida T ,  Okazaki T ,  Honjo T  (2011). IFN-alpha directly promotes programmed cell death-1 transcription and limits the duration of T cell-mediated immunity. J Immunol, 186(5): 2772–2779

74 Torres J, Pulido  R (2001). The tumor suppressor PTEN is phosphorylated by the protein kinase CK2 at its C terminus. Implications for PTEN stability to proteasome-mediated degradation. J Biol Chem, 276(2): 993–998

75 Toso A, Revandkar  A, Di Mitri D ,  Guccini I ,  Proietti M ,  Sarti M ,  Pinton S ,  Zhang J ,  Kalathur M ,  Civenni G ,  Jarrossay D ,  Montani E ,  Marini C ,  Garcia-Escudero R ,  Scanziani E ,  Grassi F ,  Pandolfi P P ,  Catapano C V ,  Alimonti A  (2014). Enhancing chemotherapy efficacy in Pten-deficient prostate tumors by activating the senescence-associated antitumor immunity. Cell Reports, 9(1): 75–89

76 Trimboli A J, Cantemir-Stone  C Z, Li  F, Wallace J A ,  Merchant A ,  Creasap N ,  Thompson J C ,  Caserta E ,  Wang H, Chong  J L, Naidu  S, Wei G ,  Sharma S M ,  Stephens J A ,  Fernandez S A ,  Gurcan M N ,  Weinstein M B ,  Barsky S H ,  Yee L, Rosol  T J, Stromberg  P C, Robinson  M L, Pepin  F, Hallett M ,  Park M, Ostrowski  M C, Leone  G (2009). Pten in stromal fibroblasts suppresses mammary epithelial tumours. Nature, 461(7267): 1084–1091

77 van Ree J H ,  Nam H J ,  Jeganathan K B ,  Kanakkanthara A ,  van Deursen J M  (2016). Pten regulates spindle pole movement through Dlg1-mediated recruitment of Eg5 to centrosomes. Nat Cell Biol, 18(7): 814–821

78 Vazquez F, Ramaswamy  S, Nakamura N ,  Sellers W R  (2000). Phosphorylation of the PTEN tail regulates protein stability and function. Mol Cell Biol, 20(14): 5010–5018

79 Vesely M D, Kershaw M H, Schreiber R D ,  Smyth M J  (2011). Natural innate and adaptive immunity to cancer. Annu Rev Immunol, 29: 235–271

PMID

80 Wang G, Li  Y, Wang P ,  Liang H ,  Cui M, Zhu  M, Guo L ,  Su Q, Sun  Y, McNutt M A ,  Yin Y (2015). PTEN regulates RPA1 and protects DNA replication forks. Cell Res, 25(11): 1189–1204 

PMID

81 Yadav M, Louvet  C, Davini D ,  Gardner JM ,  Martinez M -Llordella S, Bailey-Bucktrout  B A, Anthony  F M, Sverdrup  R, Head D J ,  Kuster P ,  Ruminski D ,  Weiss D ,  V J A on Schack, Bluestone (2012). Neuropilin-1 distinguishes natural and inducible regulatory T cells among regulatory T cell subsets in vivo. J Exp Med, 209(10): 1713–1722, S1711–1719160;

PMID

82 Yin Y, Shen  W H (2008). PTEN: a new guardian of the genome. Oncogene, 27(41): 5443–5453

PMID

83 Zhang Z, Hou  S Q, He  J, Gu T ,  Yin Y, Shen  W H (2016). PTEN regulates PLK1 and controls chromosomal stability during cell division. Cell Cycle, 15(18): 2476–2485