RESEARCH ARTICLE

Reckoning the SIX1 mutation’s effects in branchio-oto-renal syndrome — A bioinformatics approach

  • B. Preethi ,
  • V. Shanthi ,
  • K. Ramanathan
Expand
  • Industrial Biotechnology Division, School of Bio Sciences and Technology, VIT University, Vellore − 632014, Tamil Nadu, India

Received date: 19 Jun 2015

Accepted date: 11 Aug 2015

Published date: 30 Oct 2015

Copyright

2014 Higher Education Press and Springer-Verlag Berlin Heidelberg

Abstract

Branchio-oto-renal syndrome (BOR) is autosomal dominant disorder which generates hearing impairment and kidney failures in affected individuals. The disease genomic maps were drawn back in recent years, demonstrating, missense mutations responsible in disease were located in SIX1, EYA1 and EYA2 genes. We try to uncover molecular biology of the syndrome with bioinformatics perspective, taking SIX1 and EYA2 protein interaction at center point. The study initiated with 23 natural mutations of SIX1 gene. They were first analyzed with prediction servers like SIFT, PolyPhen2, I Mutant, SNPs&GO, PHD-SNP and Panther, to identify their impact on their structural stability and function. Subsequently it narrowed down to seven consistent with our quest. They were analyzed on IUPred disorder prediction server. Later SIX1 and its all mutant proteins were docked with EYA2 protein using GRAMM-X server. The binding affinity of docked structures was analyzed using DFIRE2 algorithm. The results justify the earlier wet laboratory studies and indicate the reason behind them. Finally we summarize that the proven inactivity of all other mutants is due to the structural disorder created by mutations, hence usual molecular interaction is hindered; strangely protein interaction takes place at DNA binding site of SIX1 mutants.

Cite this article

B. Preethi , V. Shanthi , K. Ramanathan . Reckoning the SIX1 mutation’s effects in branchio-oto-renal syndrome — A bioinformatics approach[J]. Frontiers in Biology, 2015 , 10(5) : 448 -457 . DOI: 10.1007/s11515-015-1370-2

Acknowledegment

The authors express a deep sense of gratitude to the management of Vellore Institute of Technology for all the support, assistance and constant encouragement to carry out this work.
Compliance with ethics guidelines
B. Preethi, V. Shanthi and K. Ramanathan declare that they do not have any conflicts of interest.This article does not contain any studies with human or animal subjects performed by any of the authors.
1
Abdelhak S, Kalatzis V, Heilig R, Compain S, Samson D, Vincent C, Weil D, Cruaud C, Sahly I, Leibovici M, Bitner-Glindzicz M, Francis M, Lacombe D, Vigneron J, Charachon R, Boven K, Bedbeder P, Van Regemorter N, Weissenbach J, Petit C (1997). A human homologue of the Drosophila eyes absent gene underlies branchio-oto-renal (BOR) syndrome and identifies a novel gene family. Nat Genet, 15(2): 157–164

DOI

2
Adzhubei I A, Schmidt S, Peshkin L, Ramensky V E, Gerasimova A, Bork P, Kondrashov A S, Sunyaev S R (2010). A method and server for predicting damaging missense mutations. Nat Methods, 7(4): 248–249

DOI

3
Bairoch A, Apweiler R (1996). The SWISS-PROT protein sequence data bank and its new supplement TREMBL. Nucleic Acids Res, 24(1): 21–25

DOI

4
Calabrese R, Capriotti E, Fariselli P, Martelli P L, Casadio R (2009). Functional annotations improve the predictive score of human disease-related mutations in proteins. Hum Mutat, 30(8): 1237–1244

DOI

5
Capriotti E, Altman R B, Bromberg Y (2013). Collective judgment predicts disease-associated single nucleotide variants. BMC Genomics, 14(Suppl 3): 3

DOI

6
Capriotti E, Calabrese R, Casadio R (2006). Predicting the insurgence of human genetic diseases associated to single point protein mutations with support vector machines and evolutionary information. Bioinformatics, 22(22): 2729–2734

DOI

7
Capriotti E, Fariselli P, Casadio R (2005). I-Mutant2.0: predicting stability changes upon mutation from the protein sequence or structure. Nucleic Acids Res, 33(Web Server): W306–W310

DOI

8
Christensen K L, Patrick A N, McCoy E L, Ford H L (2008). The six family of homeobox genes in development and cancer. Adv Cancer Res, 101: 93–126

DOI

9
Dosztányi Z, Csizmok V, Tompa P, Simon I (2005a). IUPred: web server for the prediction of intrinsically unstructured regions of proteins based on estimated energy content. Bioinformatics, 21(16): 3433–3434

DOI

10
Dosztányi Z, Csizmók V, Tompa P, Simon I (2005b). The pairwise energy content estimated from amino acid composition discriminates between folded and intrinsically unstructured proteins. J Mol Biol, 347(4): 827–839

DOI

11
Dosztányi Z, Mészáros B, Simon I (2009). ANCHOR: web server for predicting protein binding regions in disordered proteins. Bioinformatics, 25(20): 2745–2746

DOI

12
Fraser F C, Aymé S, Halal F, Sproule J, Opitz J M (1983). Autosomal dominant duplication of the renal collecting system, hearing loss, and external ear anomalies: a new syndrome? Am J Med Genet, 14(3): 473–478

DOI

13
Fraser F C, Ling D, Clogg D, Nogrady B, Gorlin R J (1978). Genetic aspects of the BOR syndrome − branchial fistulas, ear pits, hearing loss, and renal anomalies. Am J Med Genet, 2(3): 241–252

DOI

14
Fraser F C, Sproule J R, Halal F, Optiz J M (1980). Frequency of the branchio-oto-renal (BOR) syndrome in children with profound hearing loss. Am J Med Genet, 7(3): 341–349

DOI

15
Kawakami K, Sato S, Ozaki H, Ikeda K (2000). Six family genes − structure and function as transcription factors and their roles in development. BioEssays, 22(7): 616–626

DOI

16
Kochhar A, Fischer S M, Kimberling W J, Smith R J H (2007). Branchio-oto-renal syndrome. Am J Med Genet A, 143(14): 1671–1678

DOI

17
Kumar P, Henikoff S, Ng P C (2009). Predicting the effects of coding non-synonymous variants on protein function using the SIFT algorithm. Nat Protoc, 4(8): 1073–1081

DOI

18
Kumar S, Deffenbacher K, Marres H A, Cremers C W, Kimberling W J (2000). Genomewide search and genetic localization of a second gene associated with autosomal dominant branchio-oto-renal syndrome: clinical and genetic implications. Am J Hum Genet, 66(5): 1715–1720

DOI

19
Larkin M A, Blackshields G, Brown N P, Chenna R, McGettigan P A, McWilliam H, Valentin F, Wallace I M, Wilm A, Lopez R, Thompson J D, Gibson T J, Higgins D G (2007). Clustal W and Clustal X version 2.0. Bioinformatics, 23(21): 2947–2948

DOI

20
Mészáros B, Simon I, Dosztányi Z (2009). Prediction of protein binding regions in disordered proteins. PLOS Comput Biol, 5(5): e1000376

DOI

21
Ng P C, Henikoff S (2003). SIFT: Predicting amino acid changes that affect protein function. Nucleic Acids Res, 31(13): 3812–3814

DOI

22
Patrick A N, Schiemann B J, Yang K, Zhao R, Ford H L (2009). Biochemical and functional characterization of six SIX1 Branchio-oto-renal syndrome mutations. J Biol Chem, 284(31): 20781–20790

DOI

23
Ruf R G, Xu P X, Silvius D, Otto E A, Beekmann F, Muerb U, Kumar S, Neuhaus T J, Kemper M J, Raymond R M, Brophy P D, Berkman J, Gattas M, Hyland V, Ruf E M, Schwartz C, Chang E H, Smith R J, Stratakis C A, Weil D, Petit C, Hildebrandt F (2004). Six1 mutations cause branchio-oto-renal syndrome by disruption of Eya1- Six1-DNA complexes. Proc Natl Acad Sci USA, 101(21): 8090–8095

DOI

24
Schwede T, Kopp J, Guex N, Peitsch M C (2003). SWISS-MODEL: An automated protein homology-modeling server. Nucleic Acids Res, 31(13): 3381–3385

DOI

25
Thomas P D, Campbell M J, Kejariwal A, Mi H, Karlak B, Daverman R, Diemer K, Muruganujan A, Narechania A (2003a). PANTHER: a library of protein families and subfamilies indexed by function. Genome Res, 13(9): 2129–2141

DOI

26
Thomas P D, Kejariwal A, Campbell M J, Mi H, Diemer K, Guo N, Ladunga I, Ulitsky-Lazareva B, Muruganujan A, Rabkin S, Vandergriff J A, Doremieux O (2003b). PANTHER: a browsable database of gene products organized by biological function, using curated protein family and subfamily classification. Nucleic Acids Res, 31(1): 334–341

DOI

27
Tina K G, Bhadra R, Srinivasan N (2007). PIC: Protein Interactions Calculator. Nucleic Acids Res, 35(Web Server): W473–W476

DOI

28
Tovchigrechko A, Vakser I A (2005). Development and testing of an automated approach to protein docking. Proteins, 60(2): 296–301

DOI

29
Tovchigrechko A, Vakser I A (2006). GRAMM-X public web server for protein-protein docking. Nucleic Acids Res, 34(Web Server): W310–W314

DOI

Outlines

/