Smooth muscle cell differentiation: Mechanisms and models for vascular diseases

Abstract

BACKGROUND: Vascular smoothmuscle cells (VSMCs) are mature cells that play critical roles inboth normal and aberrant cardiovascular conditions. In response tovarious environmental cues, VSMCs can dedifferentiate from a contractilestate to a highly proliferative synthetic state through the so-called‘phenotypic switching’ process. Changes in VSMC phenotypecontribute to numerous vascular-related diseases, including atherosclerosis,calcification, and restenosis following angioplasty. Adventitial VSMCprogenitor cells also contribute to formation of the neointima.

METHODS/RESULTS: Herein, wereview both, the roles of VSMC differentiation in vascular diseases,and the in vitro models used to investigate the molecular mechanismsinvolved in the regulation of VSMC differentiation and phenotype modulation.

CONCLUSION: A comprehensiveunderstanding of VSMC behavior in vascular diseases is essential toidentify new therapeutic targets for the prevention and treatmentof cardiovascular diseases.

Keywords

vascular smooth muscle cells / progenitor / differentiation / transcriptionfactor / cardiovascular disease

References

[1] Abedin M, Tintut  Y, Demer L L (2004). Mesenchymal stem cells and the artery wall. Circ Res, 95(7): 671–676

[2] Ackers-Johnson M, Talasila  A, Sage A P,  Long X, Bot  I, Morrell N W,  Bennett M R,  Miano J M,  Sinha S (2015). Myocardin regulates vascular smooth muscle cell inflammatory activation and disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 35(4): 817–828

[3] Aicher A, Zeiher  A M, Dimmeler  S ( 2005). Mobilizing endothelial progenitor cells. Hypertension (Dallas, Tex: 1979), 45(3): 321–325

[4] Ailawadi G, Eliason  J L, Upchurch  G R Jr (2003). Current concepts in the pathogenesis of abdominal aortic aneurysm. J Vasc Surg, 38(3): 584–588

[5] Ailawadi G, Moehle  C W, Pei  H, Walton S P,  Yang Z, Kron  I L, Lau  C L, Owens  G K (2009). Smooth muscle phenotypicmodulation is an early event in aortic aneurysms. J Thorac Cardiovasc Surg, 138(6): 1392–1399

[6] Airhart N, Brownstein  B H, Cobb  J P, Schierding  W, Arif B,  Ennis T L,  Thompson R W,  Curci J A (2014). Smooth muscle cells from abdominal aortic aneurysms are unique and can independentlyand synergistically degrade insoluble elastin. J Vasc Surg, 60(4): 1033–1041, discussion 1041–1042

[7] Alexander M R,  Owens G K (2012). Epigenetic control of smooth muscle cell differentiation and phenotypicswitching in vascular development and disease. Annu Rev Physiol, 74(1): 13–40

[8] Allahverdian S, Chehroudi  A C, McManus  B M, Abraham  T, Francis G A (2014). Contribution of intimal smooth muscle cells to cholesterolaccumulation and macrophage-like cells in human atherosclerosis. Circulation, 129(15): 1551–1559

[9] Baumgartner H R,  Studer Ab( 1963). Controlled over-dilatation of the abdominal aorta in normo- and hypercholesteremicrabbits. Pathol Microbiol, 26: 129–148

[10] Baxter B T, Terrin  M C, Dalman  R L (2008). Medical managementof small abdominal aortic aneurysms. Circulation, 117(14): 1883–1889

[11] Beamish J A, He  P, Kottke-Marchant K,  Marchant R E (2010). Molecular regulation of contractile smooth muscle cell phenotype: implications for vascular tissue engineering. Tissue Eng Part B Rev, 16(5): 467–491

[12] Bennett M R, Sinha  S, Owens G K (2016). Vascular Smooth Muscle Cells in Atherosclerosis. Circ Res, 118(4): 692–702

[13] Bessueille L, Magne  D (2015). Inflammation: a culprit for vascular calcification in atherosclerosisand diabetes. Cell Mol Life Sci, 72(13): 2475–2489

[14] Blank R S, Swartz  E A, Thompson  M M, Olson  E N, Owens  G K (1995). A retinoic acid-induced clonal cell line derived from multipotentialP19 embryonal carcinoma cells expresses smooth muscle characteristics. Circ Res, 76(5): 742–749

[15] Boström K I,  Rajamannan N M,  Towler D A (2011). The regulation of valvular and vascular sclerosis by osteogenic morphogens. Circ Res, 109(5): 564–577

[16] Boyd N L, Robbins  K R, Dhara  S K, West  F D, Stice  S L (2009). Human embryonic stem cell-derived mesoderm-like epithelium transitionsto mesenchymal progenitor cells. Tissue Eng Part A, 15(8): 1897–1907

[17] Butoi E, Gan  A M, Tucureanu  M M, Stan  D, Macarie R D,  Constantinescu C,  Calin M,  Simionescu M,  Manduteanu I (2016). Cross-talk between macrophages and smooth muscle cells impairs collagen and metalloproteasesynthesis and promotes angiogenesis. Biochim Biophys Acta, 1863(7 7 Pt A): 1568–1578

[18] Byon C H, Javed  A, Dai Q,  Kappes J C,  Clemens T L,  Darley-Usmar V M,  McDonald J M,  Chen Y (2008). Oxidativestress induces vascular calcification through modulation of the osteogenictranscription factor Runx2 by AKT signaling. J Biol Chem, 283(22): 15319–15327

[19] Campagnolo P, Cesselli  D, Al Haj Zen A, Beltrami A P,  Kränkel N,  Katare R,  Angelini G,  Emanueli C,  Madeddu P (2010). Human adult vena saphena contains perivascular progenitor cells endowedwith clonogenic and proangiogenic potential. Circulation, 121(15): 1735–1745

[20] Chen N X, Duan  D, O’Neill K D,  Wolisi G O,  Koczman J J,  Laclair R,  Moe S M (2006). The mechanisms of uremic serum-induced expression of bone matrix proteins in bovine vascular smooth musclecells. Kidney Int, 70(6): 1046–1053

[21] Chen S, Lechleider  R J (2004). Transforming growth factor-beta-induced differentiationof smooth muscle from a neural crest stem cell line. Circ Res, 94(9): 1195–1202

[22] Clowes A W, Reidy  M A, Clowes  M M (1983). Kinetics of cellularproliferation after arterial injury. I. Smooth muscle growth in theabsence of endothelium. Lab Invest, 49(3): 327–333

[23] Dahia P L (2000). PTEN, a unique tumor suppressor gene. Endocr Relat Cancer, 7(2): 115–129

[24] Doyle A J, Redmond  E M, Gillespie  D L, Knight  P A, Cullen  J P, Cahill  P A, Morrow  D J (2015). Differential expression of Hedgehog/Notch and transforminggrowth factor-β in human abdominal aortic aneurysms. J Vasc Surg, 62(2): 464–470

[25] Du F, Zhou  J, Gong R,  Huang X,  Pansuria M,  Virtue A,  Li X, Wang  H, Yang X F( 2012). Endothelial progenitor cells in atherosclerosis. Front Biosci, 17: 2327–2349

[26] Durgin B G, Cherepanova  O A, Gomez  D, Karaoli T,  Alencar G F,  Butcher J T,  Zhou Y Q,  Bendeck M P,  Isakson B E,  Owens G K,  Connelly J J (2017). Smooth muscle cell-specific deletion of Col15a1 unexpectedlyleads to impaired development of advanced atherosclerotic lesions. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 312(5): H943–H958

[27] Feil S, Fehrenbacher  B, Lukowski R,  Essmann F,  Schulze-Osthoff K,  Schaller M,  Feil R (2014). Transdifferentiation of vascularsmooth muscle cells to macrophage-like cells during atherogenesis. Circ Res, 115(7): 662–667

[28] Fukui D, Miyagawa  S, Soeda J,  Tanaka K,  Urayama H,  Kawasaki S (2003). Overexpression of transforming growth factor beta1 in smooth muscle cells of humanabdominal aortic aneurysm. Eur J Vasc EndovascSurg, 25(6): 540–545

[29] Fukumoto Y, Deguchi  J O, Libby  P, Rabkin-Aikawa E,  Sakata Y,  Chin M T,  Hill C C,  Lawler P R,  Varo N, Schoen  F J, Krane  S M, Aikawa  M (2004). Genetically determined resistance to collagenase actionaugments interstitial collagen accumulation in atherosclerotic plaques. Circulation, 110(14): 1953–1959

[30] Furgeson S B, Simpson  P A, Park  I, Vanputten V,  Horita H,  Kontos C D,  Nemenoff R A,  Weiser-Evans M C (2010). Inactivation of the tumour suppressor, PTEN, in smooth muscle promotes a pro-inflammatoryphenotype and enhances neointima formation. Cardiovasc Res, 86(2): 274–282

[31] Gao F, Chambon  P, Offermanns S,  Tellides G,  Kong W, Zhang  X, Li W (2014). Disruption of TGF-β signaling in smooth muscle cell prevents elastase-induced abdominalaortic aneurysm. Biochem Biophys Res Commun, 454(1): 137–143

[32] Owens G K, Kumar  M S, Wamhoff  B R (2004). Molecular regulationof vascular smooth muscle cell differentiation in development anddisease. Physiol Rev, 84(3): 767

[33] Glass C K, Witztum  J L (2001). Atherosclerosis. the road ahead. Cell, 104(4): 503–516

[34] Guo X, Stice  S L, Boyd  N L, Chen  S Y (2013). A novel in vitro model system for smooth muscle differentiationfrom human embryonic stem cell-derived mesenchymal cells. Am J Physiol Cell Physiol, 304(4): C289–C298

[35] Ha J M, Yun  S J, Jin  S Y, Lee  H S, Kim  S J, Shin  H K, Bae  S S (2017). Regulation of vascular smooth muscle phenotype by cross-regulationof krüppel-like factors. Korean J Physiol Pharmacol, 21(1): 37–44

[36] Ha J M, Yun  S J, Kim  Y W, Jin  S Y, Lee  H S, Song  S H, Shin  H K, Bae  S S (2015). Platelet-derived growth factor regulates vascular smooth muscle phenotype via mammaliantarget of rapamycin complex 1. Biochem Biophys Res Commun, 464(1): 57–62

[37] Hayashi K, Shibata  K, Morita T,  Iwasaki K,  Watanabe M,  Sobue K (2004). Insulin receptor substrate-1/SHP-2 interaction, a phenotype-dependent switchingmachinery of insulin-like growth factor-I signaling in vascular smoothmuscle cells. J Biol Chem, 279(39): 40807–40818

[38] Hirschi K K, Majesky  M W (2004). Smooth muscle stem cells. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol, 276(1): 22–33

[39] Hirschi K K, Rohovsky  S A, D’Amore  P A (1998). PDGF, TGF-beta, and heterotypic cell-cell interactions mediate endothelialcell-induced recruitment of 10T1/2 cells and their differentiationto a smooth muscle fate. J Cell Biol, 141(3): 805–814

[40] Holifield B, Helgason  T, Jemelka S,  Taylor A,  Navran S,  Allen J,  Seidel C (1996). Differentiated vascular myocytes: are they involvedin neointimal formation? J Clin Invest, 97(3): 814–825

[41] Horita H, Wysoczynski  C L, Walker  L A, Moulton  KS, Li M,  Ostriker A,  Tucker R,  McKinsey T A,  Churchill M E,  Nemenoff R A,  Weiser-Evans M C (2016). Nuclear PTEN functions as an essential regulator of SRF-dependent transcriptionto control smooth muscle differentiation. Nat Commun,7: 10830

[42] Hu Y, Xu  Q (2011). Adventitial biology: differentiation and function. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 31(7): 1523–1529

[43] Hu Y, Zhang  Z, Torsney E,  Afzal A R,  Davison F,  Metzler B,  Xu Q (2004). Abundant progenitor cells in the adventitia contribute to atherosclerosisof vein grafts in ApoE-deficient mice. J Clin Invest, 113(9): 1258–1265

[44] Huang H, Zhao  X, Chen L,  Xu C, Yao  X, Lu Y,  Dai L, Zhang  M (2006). Differentiation of human embryonic stem cells into smooth muscle cells in adherent monolayerculture. Biochem Biophys Res Commun, 351(2): 321–327

[45] Jain M K, Layne  M D, Watanabe  M, Chin M T,  Feinberg M W,  Sibinga N E,  Hsieh C M,  Yet S F,  Stemple D L,  Lee M E (1998). In vitro system for differentiating pluripotent neural crest cells into smoothmuscle cells. J Biol Chem, 273(11): 5993–5996

[46] Kim S H, Yun  S J, Kim  Y H, Ha  J M, Jin  S Y, Lee  H S, Kim  S J, Shin  H K, Chung  S W, Bae  S S (2015). Essential role of krüppel-like factor 5 during tumor necrosis factor α-induced phenotypic conversion of vascularsmooth muscle cells. Biochem Biophys ResCommun, 463(4): 1323–1327

[47] Kovacic J C, Boehm  M (2009). Resident vascular progenitor cells: an emerging role for non-terminallydifferentiated vessel-resident cells in vascular biology. Stem Cell Res (Amst), 2(1): 2–15

[48] Koyama H, Raines  E W, Bornfeldt  K E, Roberts  J M, and Ross  R (1996). Fibrillar collagen inhibits arterial smooth muscle proliferationthrough regulation of Cdk2 inhibitors. Cell, 87:1069–1078

[49] Kramann R, Goettsch  C, Wongboonsin J,  Iwata H,  Schneider R K,  Kuppe C,  Kaesler N,  Chang-Panesso M,  Machado F G,  Gratwohl S,  Madhurima K,  Hutcheson J D,  Jain S, Aikawa  E, Humphreys B D (2016). Adventitial MSC-like cells are progenitors of vascular smooth muscle cells anddrive vascular calcification in chronic kidney disease. Cell Stem Cell, 19(5): 628–642

[50] Lacolley P, Regnault  V, Nicoletti A,  Li Z, Michel  J B (2012). The vascular smooth muscle cell in arterial pathology: a cell thatcan take on multiple roles. Cardiovasc Res, 95(2): 194–204

[51] Legein B, Temmerman  L, Biessen E A,  Lutgens E (2013). Inflammation and immune system interactions in atherosclerosis. Cell Mol Life Sci, 70(20): 3847–3869

[52] Li D Y, Brooke  B, Davis E C,  Mecham R P,  Sorensen L K,  Boak B B,  Eichwald E,  Keating M T (1998). Elastin is an essential determinant of arterial morphogenesis. Nature, 393(6682): 276–280

[53] Li G, Chen  S J, Oparil  S, Chen Y F,  Thompson J A (2000). Direct in vivo evidence demonstrating neointimal migration of adventitialfibroblasts after balloon injury of rat carotid arteries. Circulation, 101(12): 1362–1365

[54] Li M, Izpisua Belmonte  J C (2016). Mending a faltering heart. Circ Res, 118(2): 344–351

[55] Li N, Cheng  W, Huang T,  Yuan J, Wang  X, Song M (2015). Vascular adventitia calcification and its underlying mechanism. PLoS One, 10(7): e0132506

[56] Li W, Li  Q, Jiao Y,  Qin L, Ali  R, Zhou J,  Ferruzzi J,  Kim R W,  Geirsson A,  Dietz H C,  Offermanns S,  Humphrey J D,  Tellides G (2014). Tgfbr2 disruption in postnatal smooth muscle impairsaortic wall homeostasis. J Clin Invest, 124(2): 755–767

[57] Libby P, Ridker  P M, Hansson  G K (2011). Progress and challengesin translating the biology of atherosclerosis. Nature, 473(7347): 317–325

[58] Liu G H, Barkho  B Z, Ruiz  S, Diep D,  Qu J, Yang  S L, Panopoulos  A D, Suzuki  K, Kurian L,  Walsh C,  Thompson J,  Boue S, Fung  H L, Sancho-Martinez  I, Zhang K,  Yates J,  Izpisua Belmonte  J C (2011). Recapitulation of premature ageing with iPSCs from Hutchinson-Gilford progeria syndrome.  Nature, 472(7342): 221–225

[59] Liu T M, Lee  E H (2013). Transcriptional regulatory cascades in Runx2-dependent bone development. Tissue Eng Part B Rev, 19(3): 254–263

[60] Majesky M W (2007). Developmental basis of vascular smoothmuscle diversity. Arterioscler Thromb VascBiol, 27(6): 1248–1258

[61] Majesky M W, Dong  X R, Hoglund  V, Mahoney W M Jr,  Daum G (2011a). The adventitia: a dynamic interface containing resident progenitor cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 31(7): 1530–1539

[62] Majesky M W, Dong  X R, Regan  J N, Hoglund  V J (2011b). Vascular smooth muscle progenitor cells: building andrepairing blood vessels. Circ Res, 108(3): 365–377

[63] Majesky M W, Horita  H, Ostriker A,  Lu S, Regan  J N, Bagchi  A, Dong X R,  Poczobutt J,  Nemenoff R A,  Weiser-Evans M C (2017). Differentiated smooth muscle cells generate a subpopulation of resident vascularprogenitor cells in the adventitia regulated by Klf4. Circ Res, 120(2): 296–311

[64] Manabe I, Owens  G K (2001). Recruitment of serum response factor and hyperacetylation of histonesat smooth muscle-specific regulatory regions during differentiationof a novel P19-derived in vitro smooth muscle differentiation system. Circ Res, 88(11): 1127–1134

[65] Martinez-Moreno JM,  Herencia C,  Montes de Oca A,  Diaz-Tocados JM,  Vergara N,  Gomez MJ,  Lopez-Arguello SD,  Camargo A,  Peralbo-Santaella E,  Rodriguez-Ortiz ME,  Canalejo A,  Rodríguez  M,  Muñoz-Castañeda J R,  Almadén Y (2017). High phosphate induces a pro-inflammatory response by vascular smooth musclecells. Modulation by vitamin D derivatives. Clin Sci (Lond), 131(13):1449–1463

[66] Marx S O, Totary-Jain  H, Marks A R (2011). Vascular smooth muscle cell proliferation in restenosis. Circ Cardiovasc Interv, 4(1): 104–111

[67] Mason D P, Kenagy  R D, Hasenstab  D, Bowen-Pope D F,  Seifert R A,  Coats S,  Hawkins S M,  Clowes A W (1999). Matrix metalloproteinase-9 overexpression enhances vascular smooth musclecell migration and alters remodeling in the injured rat carotid artery. Circ Res, 85(12): 1179–1185

[68] Maurer J, Fuchs  S, Jager R,  Kurz B, Sommer  L, Schorle H ( 2007). Establishment and controlled differentiation of neural crest stem cell lines using conditional transgenesis. Differentiation, 75(7): 580–591

[69] McBurney M W (1993). P19 embryonal carcinoma cells. Int J Dev Biol, 37(1): 135–140

[70] McBurney M W, Rogers  B J (1982). Isolation of male embryonal carcinoma cells and their chromosomereplication patterns. Dev Biol, 89(2): 503–508

[71] McCarty M F, DiNicolantonio  J J (2014). The molecular biology and pathophysiology of vascularcalcification. Postgrad Med, 126(2): 54–64

[72] McConnell B B,  Yang V W (2010). Mammalian Krüppel-like factors in health and diseases. Physiol Rev, 90(4): 1337–1381

[73] Mikawa T, Gourdie  R G (1996). Pericardial mesoderm generates a population of coronarysmooth muscle cells migrating into the heart along with ingrowth ofthe epicardial organ. Dev Biol, 174(2): 221–232

[74] Mitra A K, Agrawal  D K (2006). In stent restenosis: bane of the stent era. J Clin Pathol, 59(3): 232–239

[75] Newby A C, Zaltsman  A B (2000). Molecular mechanisms in intimal hyperplasia. J Pathol, 190(3): 300–309

[76] Ohta H, Wada  H, Niwa T,  Kirii H,  Iwamoto N,  Fujii H,  Saito K,  Sekikawa K,  Seishima M (2005). Disruption of tumor necrosis factor-alpha gene diminishesthe development of atherosclerosis in ApoE-deficient mice. Atherosclerosis, 180(1): 11–17

[77] Oparil S, Chen  S J, Chen  Y F, Durand  J N, Allen  L, Thompson J A (1999). Estrogen attenuates the adventitial contribution to neointima formation in injured rat carotid arteries. Cardiovasc Res, 44(3): 608–614

[78] Orlandi A, Bennett  M (2010). Progenitor cell-derived smooth muscle cells in vasculardisease. Biochem Pharmacol, 79(12): 1706–1713

[79] Owens G K (1995). Regulation of differentiation of vascularsmooth muscle cells. Physiol Rev, 75 (3): 487–517

[80] Owens G K ( 2007). Molecular control of vascular smooth muscle cell differentiation and phenotypic plasticity. Novartis Found Symp.; 283(174–191; discussion 91–93, 238–241

[81] Passman J N, Dong  X R, Wu  S P, Maguire  C T, Hogan  K A, Bautch  V L, Majesky  M W (2008). A sonic hedgehog signaling domain in the arterial adventitiasupports resident Sca1+ smooth muscle progenitor cells. Proc Natl Acad Sci USA, 105(27): 9349–9354

[82] Plass C A, Sabdyusheva-Litschauer  I, Bernhart A,  Samaha E,  Petnehazy O,  Szentirmai E,  Petrási Z,  Lamin V,  Pavo N, Nyolczas  N, Jakab A,  Murlasits Z,  Bergler-Klein J,  Maurer G,  Gyöngyösi M (2012). Time course of endothelium-dependent and-independent coronary vasomotor response to coronary balloons andstents. Comparison of plain and drug-eluting balloons and stents. JACC Cardiovasc Interv, 5(7): 741–751

[83] Psaltis P J, Harbuzariu  A, Delacroix S,  Holroyd E W,  Simari R D (2011). Resident vascular progenitor cells--diverse origins, phenotype, andfunction. J Cardiovasc Transl Res, 4(2): 161–176

[84] Rao M S, Anderson  D J (1997). Immortalization and controlled in vitro differentiation of murine multipotent neuralcrest stem cells. J Neurobiol, 32(7): 722–746

[85] Regan C P, Adam  P J, Madsen  C S, Owens  G K (2000). Molecular mechanisms of decreased smooth muscle differentiationmarker expression after vascular injury. J Clin Invest, 106(9): 1139–1147

[86] Reznikoff C A,  Brankow D W,  Heidelberger C (1973). Establishment and characterization of a cloned line of C3H mouse embryo cells sensitiveto postconfluence inhibition of division. Cancer Res, 33(12): 3231–3238

[87] Rodriguez-Menocal L,  St-Pierre M,  Wei Y, Khan  S, Mateu D,  Calfa M,  Rahnemai-Azar A A,  Striker G,  Pham S M,  Vazquez-Padron R I (2009). The origin of post-injury neointimal cells in the ratballoon injury model. Cardiovasc Res, 81(1): 46–53

[88] Rohwedder I, Montanez  E, Beckmann K,  Bengtsson E,  Dunér P,  Nilsson J,  Soehnlein O,  Fässler R (2012). Plasma fibronectin deficiency impedes atherosclerosisprogression and fibrous cap formation. EMBO Mol Med, 4(7): 564–576

[89] Rudnicki M A, Sawtell  N M, Reuhl  K R, Berg  R, Craig J C,  Jardine K,  Lessard J L,  McBurney M W (1990). Smooth muscle actin expression during P19 embryonal carcinoma differentiationin cell culture. J Cell Physiol, 142(1): 89–98

[90] Rzucidlo E M, Martin  K A, Powell R J (2007). Regulation of vascular smooth muscle cell differentiation. J Vasc Surg, 45 (Suppl A): A25–32

[91] Sartore S, Chiavegato  A, Faggin E,  Franch R,  Puato M,  Ausoni S,  Pauletto P (2001). Contribution of adventitial fibroblasts to neointimaformation and vascular remodeling: from innocent bystander to activeparticipant. Circ Res, 89(12): 1111–1121

[92] Schober A (2008). Chemokines in vascular dysfunctionand remodeling. Arterioscler Thromb VascBiol, 28(11): 1950–1959

[93] Schwartz S M, Stemerman  M B, Benditt  E P (1975). The aortic intima. II. Repair of the aortic lining after mechanical denudation. Am J Pathol, 81(1): 15–42

[94] Scott N A, Cipolla  G D, Ross  C E, Dunn  B, Martin F H,  Simonet L,  Wilcox J N (1996). Identification of a potential role for the adventitiain vascular lesion formation after balloon overstretch injury of porcinecoronary arteries. Circulation, 93(12): 2178–2187

[95] Shanahan C M, Crouthamel  M H, Kapustin  A, Giachelli C M (2011). Arterial calcification in chronic kidney disease: key roles for calcium and phosphate. Circ Res, 109(6): 697–711

[96] Shankman L S, Gomez  D, Cherepanova O A,  Salmon M,  Alencar G F,  Haskins R M,  Swiatlowska P,  Newman A A,  Greene E S,  Straub A C,  Isakson B,  Randolph G J,  Owens G K (2015). KLF4-dependent phenotypic modulation of smooth muscle cells has akey role in atherosclerotic plaque pathogenesis. Nat Med, 21(6): 628–637

[97] Shi N, Chen  S Y (2016). Smooth muscle cell differentiation: model systems, regulatory mechanisms,and vascular diseases. J Cell Physiol, 231(4): 777–787

[98] Shi N, Xie  W B, Chen  S Y (2012). Cell division cycle7 is a novel regulator of transforming growth factor-β-induced smooth muscle cell differentiation. J Biol Chem, 287(9): 6860–6867

[99] Shi Y, O’Brien  J E, Fard  A, Mannion J D,  Wang D, Zalewski  A (1996). Adventitial myofibroblasts contribute to neointimal formation in injured porcine coronary arteries. Circulation, 94(7): 1655–1664

[100] Shikatani E A,  Chandy M,  Besla R,  Li C C,  Momen A,  El-Mounayri O,  Robbins C S,  Husain M (2016). c-Myb Regulates Proliferation and Differentiation of Adventitial Sca1+ VascularSmooth Muscle Cell Progenitors by Transactivation of Myocardin. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 36(7): 1367–1376

[101] Speer M Y, Yang  H Y, Brabb  T, Leaf E,  Look A, Lin  W L, Frutkin  A, Dichek D,  Giachelli C M (2009). Smooth muscle cells give rise to osteochondrogenic precursors and chondrocytes in calcifying arteries. Circ Res, 104(6): 733–741

[102] Spin J M, Nallamshetty  S, Tabibiazar R,  Ashley E A,  King J Y,  Chen M, Tsao  P S, Quertermous  T (2004). Transcriptional profiling of in vitro smooth muscle cell differentiation identifiesspecific patterns of gene and pathway activation. Physiol Genomics, 19(3): 292–302

[103] Steinbach S K,  Husain M ( 2016). Vascular smooth muscle cell differentiation from human stem/progenitorcells. Methods, 101: 85–92.

[104] Steitz S A, Speer  M Y, Curinga  G, Yang H Y,  Haynes P,  Aebersold R,  Schinke T,  Karsenty G,  Giachelli C M (2001). Smooth muscle cell phenotypic transition associated with calcification: upregulation of Cbfa1 and downregulationof smooth muscle lineage markers. Circ Res, 89(12): 1147–1154

[105] Stemerman M B,  Ross R (1972). Experimental arteriosclerosis. I. Fibrous plaque formation in primates,an electron microscope study. J Exp Med, 136(4): 769–789

[106] Sun Y, Byon  C H, Yuan  K, Chen J,  Mao X, Heath  J M, Javed  A, Zhang K,  Anderson P G,  Chen Y (2012). Smoothmuscle cell-specific runx2 deficiency inhibits vascular calcification. Circ Res, 111(5): 543–552

[107] Swirski F K, Nahrendorf  M (2014). Do vascular smooth muscle cells differentiate to macrophagesin atherosclerotic lesions? Circ Res, 115(7): 605–606

[108] Tabas I, García-Cardeña  G, Owens G K (2015). Recent insights into the cellular biology of atherosclerosis. J Cell Biol, 209(1): 13–22

[109] Tamguney T, Stokoe  D (2007). New insights into PTEN. J Cell Sci, 120(Pt 23): 4071–4079

[110] Tang Z, Wang  A, Yuan F,  Yan Z, Liu  B, Chu J S,  Helms J A,  Li S (2012). Differentiation of multipotent vascularstem cells contributes to vascular diseases. Nat Commun, 3(2): 875

[111] Torsney E, Xu  Q (2011). Resident vascular progenitor cells. J Mol Cell Cardiol, 50(2): 304–311

[112] Tyson K L, Reynolds  J L, McNair  R, Zhang Q,  Weissberg P L,  Shanahan C M (2003). Osteo/chondrocytic transcription factors and their target genes exhibit distinct patternsof expression in human arterial calcification. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 23(3): 489–494

[113] Vazquez F, Ramaswamy  S, Nakamura N,  Sellers W R (2000). Phosphorylation of the PTEN tail regulates protein stability and function. Mol Cell Biol, 20(14): 5010–5018

[114] Vengrenyuk Y, Nishi  H, Long X,  Ouimet M,  Savji N,  Martinez F O,  Cassella C P,  Moore K J,  Ramsey S A,  Miano J M,  Fisher E A (2015). Cholesterol loading reprograms the microRNA-143/145-myocardin axis to convert aortic smoothmuscle cells to a dysfunctional macrophage-like phenotype. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 35(3): 535–546

[115] Vilahur G, Badimon  L (2013). Antiplatelet properties of natural products. Vascul Pharmacol, 59(3-4): 67–75

[116] Virmani R, Kolodgie  F D, Burke  A P, Farb  A, Schwartz S M (2000). Lessons from sudden coronary death: a comprehensivemorphological classification scheme for atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 20(5): 1262–1275

[117] Wang C C, Gurevich  I, Draznin B (2003a). Insulin affects vascular smooth muscle cell phenotype and migration via distinctsignaling pathways. Diabetes, 52(10): 2562–2569

[118] Wang D Z, Olson  E N (2004). Control of smooth muscle development by the myocardin family of transcriptionalcoactivators. Curr Opin Genet Dev, 14(5): 558–566

[119] Wang Y, Ait-Oufella  H, Herbin O,  Bonnin P,  Ramkhelawon B,  Taleb S,  Huang J,  Offenstadt G,  Combadière C,  Rénia L,  Johnson J L,  Tharaux P L,  Tedgui A,  Mallat Z (2010). TGF-beta activity protects against inflammatory aortic aneurysm progression and complications in angiotensinII-infused mice. J Clin Invest, 120(2): 422–432

[120] Wang Y, Krishna  S, Walker P J,  Norman P,  Golledge J (2013). Transforming growth factor-β and abdominal aortic aneurysms. Cardiovasc Pathol, 22(2): 126–132

[121] Wang Z, Wang  D Z, Pipes  G C, Olson  E N (2003b). Myocardin is a master regulator of smooth muscle geneexpression. Proc Natl Acad Sci USA, 100(12): 7129–7134

[122] Xiao Q, Zeng  L, Zhang Z,  Hu Y, Xu  Q (2007). Stem cell-derived Sca-1+ progenitors differentiate into smooth muscle cells,which is mediated by collagen IV-integrin alpha1/beta1/alphav andPDGF receptor pathways. Am J Physiol CellPhysiol, 292(1): C342–C352

[123] Xiao Q, Zeng  L, Zhang Z,  Margariti A,  Ali Z A,  Channon K M,  Xu Q, Hu  Y (2006). Sca-1+ progenitors derived from embryonicstem cells differentiate into endothelial cells capable of vascularrepair after arterial injury. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 26(10): 2244–2251

[124] Xie C Q, Huang  H, Wei S,  Song L S,  Zhang J,  Ritchie R P,  Chen L, Zhang  M, Chen Y E (2009). A comparison of murine smooth muscle cells generatedfrom embryonic versus induced pluripotent stem cells. Stem Cells Dev, 18(5): 741–748

[125] Xu Q (2007). Progenitor cells in vascular repair. Curr Opin Lipidol, 18(5): 534–539

[126] Yang L, Geng  Z, Nickel T,  Johnson C,  Gao L, Dutton  J, Hou C,  Zhang J (2016). Differentiation of Human Induced-Pluripotent Stem Cells into Smooth-Muscle Cells: TwoNovel Protocols. PLoS One, 11(1): e0147155

[127] Yoshida T, Kaestner  K H, Owens  G K (2008). Conditional deletion of Krüppel-like factor 4 delays downregulation of smoothmuscle cell differentiation markers but accelerates neointimal formationfollowing vascular injury. Circ Res, 102(12): 1548–1557

[128] Yoshida T, Owens  G K (2005). Molecular determinants of vascular smooth muscle cell diversity. Circ Res, 96(3): 280–291

[129] Zengin E, Chalajour  F, Gehling U M,  Ito W D,  Treede H,  Lauke H,  Weil J, Reichenspurner  H, Kilic N,  Ergün S (2006). Vascular wall resident progenitor cells: a source forpostnatal vasculogenesis. Development, 133(8): 1543–1551

Acknowledgments

This work was supported by NationalNatural Science Foundation of China (Nos. 91539110, U1601219), NationalKey Research and Development Program of China (2016YFC1300600), ScientificGrant of Guangzhou (201604020131), Scientific Grants of Guangdong(Nos. 2015B020225002 and 2015A050502018). This work was partly supportedby Connecticut Innovations Established Investigator Award 14-SCB-YALE-17,NIH grants R01 HL109420, HL115148 and HL136507.

Compliance with ethics guidelines

Yujie Deng, Caixia Lin, HuanjiaoJenny Zhou, and Wang Min declares that they have no conflict of interest.This manuscript is a review article and does not involve a researchprotocol requiring approval by the relevant institutional review boardor ethics committee.

RIGHTS & PERMISSIONS

2017 Higher Education Press and Springer-Verlag GmbHGermany, part of Springer Nature