Smooth muscle cell differentiation: Mechanismsand models for vascular diseases

Abstract

BACKGROUND: Vascular smoothmuscle cells (VSMCs) are mature cells that play critical roles inboth normal and aberrant cardiovascular conditions. In response tovarious environmental cues, VSMCs can dedifferentiate from a contractilestate to a highly proliferative synthetic state through the so-called‘phenotypic switching’ process. Changes in VSMC phenotypecontribute to numerous vascular-related diseases, including atherosclerosis,calcification, and restenosis following angioplasty. Adventitial VSMCprogenitor cells also contribute to formation of the neointima.

METHODS/RESULTS: Herein, wereview both, the roles of VSMC differentiation in vascular diseases,and the in vitro models used to investigate the molecular mechanismsinvolved in the regulation of VSMC differentiation and phenotype modulation.

CONCLUSION: A comprehensiveunderstanding of VSMC behavior in vascular diseases is essential toidentify new therapeutic targets for the prevention and treatmentof cardiovascular diseases.

Keywords

vascular smooth muscle cells / progenitor / differentiation / transcriptionfactor / cardiovascular disease

References

[1] Abedin M, Tintut  Y, Demer L L (2004). Mesenchymal stem cells and the artery wall. Circ Res, 95(7): 671–676

[2] Ackers-Johnson M, Talasila  A, Sage A P,  Long X, Bot  I, Morrell N W,  Bennett M R,  Miano J M,  Sinha S (2015). Myocardin regulates vascular smooth muscle cell inflammatory activation and disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 35(4): 817–828

[3] Aicher A, Zeiher  A M, Dimmeler  S ( 2005). Mobilizing endothelial progenitor cells. Hypertension (Dallas, Tex: 1979), 45(3): 321–325

[4] Ailawadi G, Eliason  J L, Upchurch  G R Jr (2003). Current concepts in the pathogenesis of abdominal aortic aneurysm. J Vasc Surg, 38(3): 584–588

[5] Ailawadi G, Moehle  C W, Pei  H, Walton S P,  Yang Z, Kron  I L, Lau  C L, Owens  G K (2009). Smooth muscle phenotypicmodulation is an early event in aortic aneurysms. J Thorac Cardiovasc Surg, 138(6): 1392–1399

[6] Airhart N, Brownstein  B H, Cobb  J P, Schierding  W, Arif B,  Ennis T L,  Thompson R W,  Curci J A (2014). Smooth muscle cells from abdominal aortic aneurysms are unique and can independentlyand synergistically degrade insoluble elastin. J Vasc Surg, 60(4): 1033–1041, discussion 1041–1042

[7] Alexander M R,  Owens G K (2012). Epigenetic control of smooth muscle cell differentiation and phenotypicswitching in vascular development and disease. Annu Rev Physiol, 74(1): 13–40

[8] Allahverdian S, Chehroudi  A C, McManus  B M, Abraham  T, Francis G A (2014). Contribution of intimal smooth muscle cells to cholesterolaccumulation and macrophage-like cells in human atherosclerosis. Circulation, 129(15): 1551–1559

[9] Baumgartner H R,  Studer Ab( 1963). Controlled over-dilatation of the abdominal aorta in normo- and hypercholesteremicrabbits. Pathol Microbiol, 26: 129–148

[10] Baxter B T, Terrin  M C, Dalman  R L (2008). Medical managementof small abdominal aortic aneurysms. Circulation, 117(14): 1883–1889

[11] Beamish J A, He  P, Kottke-Marchant K,  Marchant R E (2010). Molecular regulation of contractile smooth muscle cell phenotype: implications for vascular tissue engineering. Tissue Eng Part B Rev, 16(5): 467–491

[12] Bennett M R, Sinha  S, Owens G K (2016). Vascular Smooth Muscle Cells in Atherosclerosis. Circ Res, 118(4): 692–702

[13] Bessueille L, Magne  D (2015). Inflammation: a culprit for vascular calcification in atherosclerosisand diabetes. Cell Mol Life Sci, 72(13): 2475–2489

[14] Blank R S, Swartz  E A, Thompson  M M, Olson  E N, Owens  G K (1995). A retinoic acid-induced clonal cell line derived from multipotentialP19 embryonal carcinoma cells expresses smooth muscle characteristics. Circ Res, 76(5): 742–749

[15] Boström K I,  Rajamannan N M,  Towler D A (2011). The regulation of valvular and vascular sclerosis by osteogenic morphogens. Circ Res, 109(5): 564–577

[16] Boyd N L, Robbins  K R, Dhara  S K, West  F D, Stice  S L (2009). Human embryonic stem cell-derived mesoderm-like epithelium transitionsto mesenchymal progenitor cells. Tissue Eng Part A, 15(8): 1897–1907

[17] Butoi E, Gan  A M, Tucureanu  M M, Stan  D, Macarie R D,  Constantinescu C,  Calin M,  Simionescu M,  Manduteanu I (2016). Cross-talk between macrophages and smooth muscle cells impairs collagen and metalloproteasesynthesis and promotes angiogenesis. Biochim Biophys Acta, 1863(7 7 Pt A): 1568–1578

[18] Byon C H, Javed  A, Dai Q,  Kappes J C,  Clemens T L,  Darley-Usmar V M,  McDonald J M,  Chen Y (2008). Oxidativestress induces vascular calcification through modulation of the osteogenictranscription factor Runx2 by AKT signaling. J Biol Chem, 283(22): 15319–15327

[19] Campagnolo P, Cesselli  D, Al Haj Zen A, Beltrami A P,  Kränkel N,  Katare R,  Angelini G,  Emanueli C,  Madeddu P (2010). Human adult vena saphena contains perivascular progenitor cells endowedwith clonogenic and proangiogenic potential. Circulation, 121(15): 1735–1745

[20] Chen N X, Duan  D, O’Neill K D,  Wolisi G O,  Koczman J J,  Laclair R,  Moe S M (2006). The mechanisms of uremic serum-induced expression of bone matrix proteins in bovine vascular smooth musclecells. Kidney Int, 70(6): 1046–1053

[21] Chen S, Lechleider  R J (2004). Transforming growth factor-beta-induced differentiationof smooth muscle from a neural crest stem cell line. Circ Res, 94(9): 1195–1202

[22] Clowes A W, Reidy  M A, Clowes  M M (1983). Kinetics of cellularproliferation after arterial injury. I. Smooth muscle growth in theabsence of endothelium. Lab Invest, 49(3): 327–333

[23] Dahia P L (2000). PTEN, a unique tumor suppressor gene. Endocr Relat Cancer, 7(2): 115–129

[24] Doyle A J, Redmond  E M, Gillespie  D L, Knight  P A, Cullen  J P, Cahill  P A, Morrow  D J (2015). Differential expression of Hedgehog/Notch and transforminggrowth factor-β in human abdominal aortic aneurysms. J Vasc Surg, 62(2): 464–470

[25] Du F, Zhou  J, Gong R,  Huang X,  Pansuria M,  Virtue A,  Li X, Wang  H, Yang X F( 2012). Endothelial progenitor cells in atherosclerosis. Front Biosci, 17: 2327–2349

[26] Durgin B G, Cherepanova  O A, Gomez  D, Karaoli T,  Alencar G F,  Butcher J T,  Zhou Y Q,  Bendeck M P,  Isakson B E,  Owens G K,  Connelly J J (2017). Smooth muscle cell-specific deletion of Col15a1 unexpectedlyleads to impaired development of advanced atherosclerotic lesions. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 312(5): H943–H958

[27] Feil S, Fehrenbacher  B, Lukowski R,  Essmann F,  Schulze-Osthoff K,  Schaller M,  Feil R (2014). Transdifferentiation of vascularsmooth muscle cells to macrophage-like cells during atherogenesis. Circ Res, 115(7): 662–667

[28] Fukui D, Miyagawa  S, Soeda J,  Tanaka K,  Urayama H,  Kawasaki S (2003). Overexpression of transforming growth factor beta1 in smooth muscle cells of humanabdominal aortic aneurysm. Eur J Vasc EndovascSurg, 25(6): 540–545

[29] Fukumoto Y, Deguchi  J O, Libby  P, Rabkin-Aikawa E,  Sakata Y,  Chin M T,  Hill C C,  Lawler P R,  Varo N, Schoen  F J, Krane  S M, Aikawa  M (2004). Genetically determined resistance to collagenase actionaugments interstitial collagen accumulation in atherosclerotic plaques. Circulation, 110(14): 1953–1959

[30] Furgeson S B, Simpson  P A, Park  I, Vanputten V,  Horita H,  Kontos C D,  Nemenoff R A,  Weiser-Evans M C (2010). Inactivation of the tumour suppressor, PTEN, in smooth muscle promotes a pro-inflammatoryphenotype and enhances neointima formation. Cardiovasc Res, 86(2): 274–282

[31] Gao F, Chambon  P, Offermanns S,  Tellides G,  Kong W, Zhang  X, Li W (2014). Disruption of TGF-β signaling in smooth muscle cell prevents elastase-induced abdominalaortic aneurysm. Biochem Biophys Res Commun, 454(1): 137–143

[32] Owens G K, Kumar  M S, Wamhoff  B R (2004). Molecular regulationof vascular smooth muscle cell differentiation in development anddisease. Physiol Rev, 84(3): 767

[33] Glass C K, Witztum  J L (2001). Atherosclerosis. the road ahead. Cell, 104(4): 503–516

[34] Guo X, Stice  S L, Boyd  N L, Chen  S Y (2013). A novel in vitro model system for smooth muscle differentiationfrom human embryonic stem cell-derived mesenchymal cells. Am J Physiol Cell Physiol, 304(4): C289–C298

[35] Ha J M, Yun  S J, Jin  S Y, Lee  H S, Kim  S J, Shin  H K, Bae  S S (2017). Regulation of vascular smooth muscle phenotype by cross-regulationof krüppel-like factors. Korean J Physiol Pharmacol, 21(1): 37–44

[36] Ha J M, Yun  S J, Kim  Y W, Jin  S Y, Lee  H S, Song  S H, Shin  H K, Bae  S S (2015). Platelet-derived growth factor regulates vascular smooth muscle phenotype via mammaliantarget of rapamycin complex 1. Biochem Biophys Res Commun, 464(1): 57–62

[37] Hayashi K, Shibata  K, Morita T,  Iwasaki K,  Watanabe M,  Sobue K (2004). Insulin receptor substrate-1/SHP-2 interaction, a phenotype-dependent switchingmachinery of insulin-like growth factor-I signaling in vascular smoothmuscle cells. J Biol Chem, 279(39): 40807–40818

[38] Hirschi K K, Majesky  M W (2004). Smooth muscle stem cells. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol, 276(1): 22–33

[39] Hirschi K K, Rohovsky  S A, D’Amore  P A (1998). PDGF, TGF-beta, and heterotypic cell-cell interactions mediate endothelialcell-induced recruitment of 10T1/2 cells and their differentiationto a smooth muscle fate. J Cell Biol, 141(3): 805–814

[40] Holifield B, Helgason  T, Jemelka S,  Taylor A,  Navran S,  Allen J,  Seidel C (1996). Differentiated vascular myocytes: are they involvedin neointimal formation? J Clin Invest, 97(3): 814–825

[41] Horita H, Wysoczynski  C L, Walker  L A, Moulton  KS, Li M,  Ostriker A,  Tucker R,  McKinsey T A,  Churchill M E,  Nemenoff R A,  Weiser-Evans M C (2016). Nuclear PTEN functions as an essential regulator of SRF-dependent transcriptionto control smooth muscle differentiation. Nat Commun,7: 10830

[42] Hu Y, Xu  Q (2011). Adventitial biology: differentiation and function. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 31(7): 1523–1529

[43] Hu Y, Zhang  Z, Torsney E,  Afzal A R,  Davison F,  Metzler B,  Xu Q (2004). Abundant progenitor cells in the adventitia contribute to atherosclerosisof vein grafts in ApoE-deficient mice. J Clin Invest, 113(9): 1258–1265

[44] Huang H, Zhao  X, Chen L,  Xu C, Yao  X, Lu Y,  Dai L, Zhang  M (2006). Differentiation of human embryonic stem cells into smooth muscle cells in adherent monolayerculture. Biochem Biophys Res Commun, 351(2): 321–327

[45] Jain M K, Layne  M D, Watanabe  M, Chin M T,  Feinberg M W,  Sibinga N E,  Hsieh C M,  Yet S F,  Stemple D L,  Lee M E (1998). In vitro system for differentiating pluripotent neural crest cells into smoothmuscle cells. J Biol Chem, 273(11): 5993–5996

[46] Kim S H, Yun  S J, Kim  Y H, Ha  J M, Jin  S Y, Lee  H S, Kim  S J, Shin  H K, Chung  S W, Bae  S S (2015). Essential role of krüppel-like factor 5 during tumor necrosis factor α-induced phenotypic conversion of vascularsmooth muscle cells. Biochem Biophys ResCommun, 463(4): 1323–1327

[47] Kovacic J C, Boehm  M (2009). Resident vascular progenitor cells: an emerging role for non-terminallydifferentiated vessel-resident cells in vascular biology. Stem Cell Res (Amst), 2(1): 2–15

[48] Koyama H, Raines  E W, Bornfeldt  K E, Roberts  J M, and Ross  R (1996). Fibrillar collagen inhibits arterial smooth muscle proliferationthrough regulation of Cdk2 inhibitors. Cell, 87:1069–1078

[49] Kramann R, Goettsch  C, Wongboonsin J,  Iwata H,  Schneider R K,  Kuppe C,  Kaesler N,  Chang-Panesso M,  Machado F G,  Gratwohl S,  Madhurima K,  Hutcheson J D,  Jain S, Aikawa  E, Humphreys B D (2016). Adventitial MSC-like cells are progenitors of vascular smooth muscle cells anddrive vascular calcification in chronic kidney disease. Cell Stem Cell, 19(5): 628–642

[50] Lacolley P, Regnault  V, Nicoletti A,  Li Z, Michel  J B (2012). The vascular smooth muscle cell in arterial pathology: a cell thatcan take on multiple roles. Cardiovasc Res, 95(2): 194–204

[51] Legein B, Temmerman  L, Biessen E A,  Lutgens E (2013). Inflammation and immune system interactions in atherosclerosis. Cell Mol Life Sci, 70(20): 3847–3869

[52] Li D Y, Brooke  B, Davis E C,  Mecham R P,  Sorensen L K,  Boak B B,  Eichwald E,  Keating M T (1998). Elastin is an essential determinant of arterial morphogenesis. Nature, 393(6682): 276–280

[53] Li G, Chen  S J, Oparil  S, Chen Y F,  Thompson J A (2000). Direct in vivo evidence demonstrating neointimal migration of adventitialfibroblasts after balloon injury of rat carotid arteries. Circulation, 101(12): 1362–1365

[54] Li M, Izpisua Belmonte  J C (2016). Mending a faltering heart. Circ Res, 118(2): 344–351

[55] Li N, Cheng  W, Huang T,  Yuan J, Wang  X, Song M (2015). Vascular adventitia calcification and its underlying mechanism. PLoS One, 10(7): e0132506

[56] Li W, Li  Q, Jiao Y,  Qin L, Ali  R, Zhou J,  Ferruzzi J,  Kim R W,  Geirsson A,  Dietz H C,  Offermanns S,  Humphrey J D,  Tellides G (2014). Tgfbr2 disruption in postnatal smooth muscle impairsaortic wall homeostasis. J Clin Invest, 124(2): 755–767

[57] Libby P, Ridker  P M, Hansson  G K (2011). Progress and challengesin translating the biology of atherosclerosis. Nature, 473(7347): 317–325

[58] Liu G H, Barkho  B Z, Ruiz  S, Diep D,  Qu J, Yang  S L, Panopoulos  A D, Suzuki  K, Kurian L,  Walsh C,  Thompson J,  Boue S, Fung  H L, Sancho-Martinez  I, Zhang K,  Yates J,  Izpisua Belmonte  J C (2011). Recapitulation of premature ageing with iPSCs from Hutchinson-Gilford progeria syndrome.  Nature, 472(7342): 221–225

[59] Liu T M, Lee  E H (2013). Transcriptional regulatory cascades in Runx2-dependent bone development. Tissue Eng Part B Rev, 19(3): 254–263

[60] Majesky M W (2007). Developmental basis of vascular smoothmuscle diversity. Arterioscler Thromb VascBiol, 27(6): 1248–1258

[61] Majesky M W, Dong  X R, Hoglund  V, Mahoney W M Jr,  Daum G (2011a). The adventitia: a dynamic interface containing resident progenitor cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 31(7): 1530–1539

[62] Majesky M W, Dong  X R, Regan  J N, Hoglund  V J (2011b). Vascular smooth muscle progenitor cells: building andrepairing blood vessels. Circ Res, 108(3): 365–377

[63] Majesky M W, Horita  H, Ostriker A,  Lu S, Regan  J N, Bagchi  A, Dong X R,  Poczobutt J,  Nemenoff R A,  Weiser-Evans M C (2017). Differentiated smooth muscle cells generate a subpopulation of resident vascularprogenitor cells in the adventitia regulated by Klf4. Circ Res, 120(2): 296–311

[64] Manabe I, Owens  G K (2001). Recruitment of serum response factor and hyperacetylation of histonesat smooth muscle-specific regulatory regions during differentiationof a novel P19-derived in vitro smooth muscle differentiation system. Circ Res, 88(11): 1127–1134

[65] Martinez-Moreno JM,  Herencia C,  Montes de Oca A,  Diaz-Tocados JM,  Vergara N,  Gomez MJ,  Lopez-Arguello SD,  Camargo A,  Peralbo-Santaella E,  Rodriguez-Ortiz ME,  Canalejo A,  Rodríguez  M,  Muñoz-Castañeda J R,  Almadén Y (2017). High phosphate induces a pro-inflammatory response by vascular smooth musclecells. Modulation by vitamin D derivatives. Clin Sci (Lond), 131(13):1449–1463

[66] Marx S O, Totary-Jain  H, Marks A R (2011). Vascular smooth muscle cell proliferation in restenosis. Circ Cardiovasc Interv, 4(1): 104–111

[67] Mason D P, Kenagy  R D, Hasenstab  D, Bowen-Pope D F,  Seifert R A,  Coats S,  Hawkins S M,  Clowes A W (1999). Matrix metalloproteinase-9 overexpression enhances vascular smooth musclecell migration and alters remodeling in the injured rat carotid artery. Circ Res, 85(12): 1179–1185

[68] Maurer J, Fuchs  S, Jager R,  Kurz B, Sommer  L, Schorle H ( 2007). Establishment and controlled differentiation of neural crest stem cell lines using conditional transgenesis. Differentiation, 75(7): 580–591

[69] McBurney M W (1993). P19 embryonal carcinoma cells. Int J Dev Biol, 37(1): 135–140

[70] McBurney M W, Rogers  B J (1982). Isolation of male embryonal carcinoma cells and their chromosomereplication patterns. Dev Biol, 89(2): 503–508

[71] McCarty M F, DiNicolantonio  J J (2014). The molecular biology and pathophysiology of vascularcalcification. Postgrad Med, 126(2): 54–64

[72] McConnell B B,  Yang V W (2010). Mammalian Krüppel-like factors in health and diseases. Physiol Rev, 90(4): 1337–1381

[73] Mikawa T, Gourdie  R G (1996). Pericardial mesoderm generates a population of coronarysmooth muscle cells migrating into the heart along with ingrowth ofthe epicardial organ. Dev Biol, 174(2): 221–232

[74] Mitra A K, Agrawal  D K (2006). In stent restenosis: bane of the stent era. J Clin Pathol, 59(3): 232–239

[75] Newby A C, Zaltsman  A B (2000). Molecular mechanisms in intimal hyperplasia. J Pathol, 190(3): 300–309

[76] Ohta H, Wada  H, Niwa T,  Kirii H,  Iwamoto N,  Fujii H,  Saito K,  Sekikawa K,  Seishima M (2005). Disruption of tumor necrosis factor-alpha gene diminishesthe development of atherosclerosis in ApoE-deficient mice. Atherosclerosis, 180(1): 11–17

[77] Oparil S, Chen  S J, Chen  Y F, Durand  J N, Allen  L, Thompson J A (1999). Estrogen attenuates the adventitial contribution to neointima formation in injured rat carotid arteries. Cardiovasc Res, 44(3): 608–614

[78] Orlandi A, Bennett  M (2010). Progenitor cell-derived smooth muscle cells in vasculardisease. Biochem Pharmacol, 79(12): 1706–1713

[79] Owens G K (1995). Regulation of differentiation of vascularsmooth muscle cells. Physiol Rev, 75 (3): 487–517

[80] Owens G K ( 2007). Molecular control of vascular smooth muscle cell differentiation and phenotypic plasticity. Novartis Found Symp.; 283(174–191; discussion 91–93, 238–241

[81] Passman J N, Dong  X R, Wu  S P, Maguire  C T, Hogan  K A, Bautch  V L, Majesky  M W (2008). A sonic hedgehog signaling domain in the arterial adventitiasupports resident Sca1+ smooth muscle progenitor cells. Proc Natl Acad Sci USA, 105(27): 9349–9354

[82] Plass C A, Sabdyusheva-Litschauer  I, Bernhart A,  Samaha E,  Petnehazy O,  Szentirmai E,  Petrási Z,  Lamin V,  Pavo N, Nyolczas  N, Jakab A,  Murlasits Z,  Bergler-Klein J,  Maurer G,  Gyöngyösi M (2012). Time course of endothelium-dependent and-independent coronary vasomotor response to coronary balloons andstents. Comparison of plain and drug-eluting balloons and stents. JACC Cardiovasc Interv, 5(7): 741–751

[83] Psaltis P J, Harbuzariu  A, Delacroix S,  Holroyd E W,  Simari R D (2011). Resident vascular progenitor cells--diverse origins, phenotype, andfunction. J Cardiovasc Transl Res, 4(2): 161–176

[84] Rao M S, Anderson  D J (1997). Immortalization and controlled in vitro differentiation of murine multipotent neuralcrest stem cells. J Neurobiol, 32(7): 722–746

[85] Regan C P, Adam  P J, Madsen  C S, Owens  G K (2000). Molecular mechanisms of decreased smooth muscle differentiationmarker expression after vascular injury. J Clin Invest, 106(9): 1139–1147

[86] Reznikoff C A,  Brankow D W,  Heidelberger C (1973). Establishment and characterization of a cloned line of C3H mouse embryo cells sensitiveto postconfluence inhibition of division. Cancer Res, 33(12): 3231–3238

[87] Rodriguez-Menocal L,  St-Pierre M,  Wei Y, Khan  S, Mateu D,  Calfa M,  Rahnemai-Azar A A,  Striker G,  Pham S M,  Vazquez-Padron R I (2009). The origin of post-injury neointimal cells in the ratballoon injury model. Cardiovasc Res, 81(1): 46–53

[88] Rohwedder I, Montanez  E, Beckmann K,  Bengtsson E,  Dunér P,  Nilsson J,  Soehnlein O,  Fässler R (2012). Plasma fibronectin deficiency impedes atherosclerosisprogression and fibrous cap formation. EMBO Mol Med, 4(7): 564–576

[89] Rudnicki M A, Sawtell  N M, Reuhl  K R, Berg  R, Craig J C,  Jardine K,  Lessard J L,  McBurney M W (1990). Smooth muscle actin expression during P19 embryonal carcinoma differentiationin cell culture. J Cell Physiol, 142(1): 89–98

[90] Rzucidlo E M, Martin  K A, Powell R J (2007). Regulation of vascular smooth muscle cell differentiation. J Vasc Surg, 45 (Suppl A): A25–32

[91] Sartore S, Chiavegato  A, Faggin E,  Franch R,  Puato M,  Ausoni S,  Pauletto P (2001). Contribution of adventitial fibroblasts to neointimaformation and vascular remodeling: from innocent bystander to activeparticipant. Circ Res, 89(12): 1111–1121

[92] Schober A (2008). Chemokines in vascular dysfunctionand remodeling. Arterioscler Thromb VascBiol, 28(11): 1950–1959

[93] Schwartz S M, Stemerman  M B, Benditt  E P (1975). The aortic intima. II. Repair of the aortic lining after mechanical denudation. Am J Pathol, 81(1): 15–42

[94] Scott N A, Cipolla  G D, Ross  C E, Dunn  B, Martin F H,  Simonet L,  Wilcox J N (1996). Identification of a potential role for the adventitiain vascular lesion formation after balloon overstretch injury of porcinecoronary arteries. Circulation, 93(12): 2178–2187

[95] Shanahan C M, Crouthamel  M H, Kapustin  A, Giachelli C M (2011). Arterial calcification in chronic kidney disease: key roles for calcium and phosphate. Circ Res, 109(6): 697–711

[96] Shankman L S, Gomez  D, Cherepanova O A,  Salmon M,  Alencar G F,  Haskins R M,  Swiatlowska P,  Newman A A,  Greene E S,  Straub A C,  Isakson B,  Randolph G J,  Owens G K (2015). KLF4-dependent phenotypic modulation of smooth muscle cells has akey role in atherosclerotic plaque pathogenesis. Nat Med, 21(6): 628–637

[97] Shi N, Chen  S Y (2016). Smooth muscle cell differentiation: model systems, regulatory mechanisms,and vascular diseases. J Cell Physiol, 231(4): 777–787

[98] Shi N, Xie  W B, Chen  S Y (2012). Cell division cycle7 is a novel regulator of transforming growth factor-β-induced smooth muscle cell differentiation. J Biol Chem, 287(9): 6860–6867

[99] Shi Y, O’Brien  J E, Fard  A, Mannion J D,  Wang D, Zalewski  A (1996). Adventitial myofibroblasts contribute to neointimal formation in injured porcine coronary arteries. Circulation, 94(7): 1655–1664

[100] Shikatani E A,  Chandy M,  Besla R,  Li C C,  Momen A,  El-Mounayri O,  Robbins C S,  Husain M (2016). c-Myb Regulates Proliferation and Differentiation of Adventitial Sca1+ VascularSmooth Muscle Cell Progenitors by Transactivation of Myocardin. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 36(7): 1367–1376

[101] Speer M Y, Yang  H Y, Brabb  T, Leaf E,  Look A, Lin  W L, Frutkin  A, Dichek D,  Giachelli C M (2009). Smooth muscle cells give rise to osteochondrogenic precursors and chondrocytes in calcifying arteries. Circ Res, 104(6): 733–741

[102] Spin J M, Nallamshetty  S, Tabibiazar R,  Ashley E A,  King J Y,  Chen M, Tsao  P S, Quertermous  T (2004). Transcriptional profiling of in vitro smooth muscle cell differentiation identifiesspecific patterns of gene and pathway activation. Physiol Genomics, 19(3): 292–302

[103] Steinbach S K,  Husain M ( 2016). Vascular smooth muscle cell differentiation from human stem/progenitorcells. Methods, 101: 85–92.

[104] Steitz S A, Speer  M Y, Curinga  G, Yang H Y,  Haynes P,  Aebersold R,  Schinke T,  Karsenty G,  Giachelli C M (2001). Smooth muscle cell phenotypic transition associated with calcification: upregulation of Cbfa1 and downregulationof smooth muscle lineage markers. Circ Res, 89(12): 1147–1154

[105] Stemerman M B,  Ross R (1972). Experimental arteriosclerosis. I. Fibrous plaque formation in primates,an electron microscope study. J Exp Med, 136(4): 769–789

[106] Sun Y, Byon  C H, Yuan  K, Chen J,  Mao X, Heath  J M, Javed  A, Zhang K,  Anderson P G,  Chen Y (2012). Smoothmuscle cell-specific runx2 deficiency inhibits vascular calcification. Circ Res, 111(5): 543–552

[107] Swirski F K, Nahrendorf  M (2014). Do vascular smooth muscle cells differentiate to macrophagesin atherosclerotic lesions? Circ Res, 115(7): 605–606

[108] Tabas I, García-Cardeña  G, Owens G K (2015). Recent insights into the cellular biology of atherosclerosis. J Cell Biol, 209(1): 13–22

[109] Tamguney T, Stokoe  D (2007). New insights into PTEN. J Cell Sci, 120(Pt 23): 4071–4079

[110] Tang Z, Wang  A, Yuan F,  Yan Z, Liu  B, Chu J S,  Helms J A,  Li S (2012). Differentiation of multipotent vascularstem cells contributes to vascular diseases. Nat Commun, 3(2): 875

[111] Torsney E, Xu  Q (2011). Resident vascular progenitor cells. J Mol Cell Cardiol, 50(2): 304–311

[112] Tyson K L, Reynolds  J L, McNair  R, Zhang Q,  Weissberg P L,  Shanahan C M (2003). Osteo/chondrocytic transcription factors and their target genes exhibit distinct patternsof expression in human arterial calcification. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 23(3): 489–494

[113] Vazquez F, Ramaswamy  S, Nakamura N,  Sellers W R (2000). Phosphorylation of the PTEN tail regulates protein stability and function. Mol Cell Biol, 20(14): 5010–5018

[114] Vengrenyuk Y, Nishi  H, Long X,  Ouimet M,  Savji N,  Martinez F O,  Cassella C P,  Moore K J,  Ramsey S A,  Miano J M,  Fisher E A (2015). Cholesterol loading reprograms the microRNA-143/145-myocardin axis to convert aortic smoothmuscle cells to a dysfunctional macrophage-like phenotype. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 35(3): 535–546

[115] Vilahur G, Badimon  L (2013). Antiplatelet properties of natural products. Vascul Pharmacol, 59(3-4): 67–75

[116] Virmani R, Kolodgie  F D, Burke  A P, Farb  A, Schwartz S M (2000). Lessons from sudden coronary death: a comprehensivemorphological classification scheme for atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 20(5): 1262–1275

[117] Wang C C, Gurevich  I, Draznin B (2003a). Insulin affects vascular smooth muscle cell phenotype and migration via distinctsignaling pathways. Diabetes, 52(10): 2562–2569

[118] Wang D Z, Olson  E N (2004). Control of smooth muscle development by the myocardin family of transcriptionalcoactivators. Curr Opin Genet Dev, 14(5): 558–566

[119] Wang Y, Ait-Oufella  H, Herbin O,  Bonnin P,  Ramkhelawon B,  Taleb S,  Huang J,  Offenstadt G,  Combadière C,  Rénia L,  Johnson J L,  Tharaux P L,  Tedgui A,  Mallat Z (2010). TGF-beta activity protects against inflammatory aortic aneurysm progression and complications in angiotensinII-infused mice. J Clin Invest, 120(2): 422–432

[120] Wang Y, Krishna  S, Walker P J,  Norman P,  Golledge J (2013). Transforming growth factor-β and abdominal aortic aneurysms. Cardiovasc Pathol, 22(2): 126–132

[121] Wang Z, Wang  D Z, Pipes  G C, Olson  E N (2003b). Myocardin is a master regulator of smooth muscle geneexpression. Proc Natl Acad Sci USA, 100(12): 7129–7134

[122] Xiao Q, Zeng  L, Zhang Z,  Hu Y, Xu  Q (2007). Stem cell-derived Sca-1+ progenitors differentiate into smooth muscle cells,which is mediated by collagen IV-integrin alpha1/beta1/alphav andPDGF receptor pathways. Am J Physiol CellPhysiol, 292(1): C342–C352

[123] Xiao Q, Zeng  L, Zhang Z,  Margariti A,  Ali Z A,  Channon K M,  Xu Q, Hu  Y (2006). Sca-1+ progenitors derived from embryonicstem cells differentiate into endothelial cells capable of vascularrepair after arterial injury. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 26(10): 2244–2251

[124] Xie C Q, Huang  H, Wei S,  Song L S,  Zhang J,  Ritchie R P,  Chen L, Zhang  M, Chen Y E (2009). A comparison of murine smooth muscle cells generatedfrom embryonic versus induced pluripotent stem cells. Stem Cells Dev, 18(5): 741–748

[125] Xu Q (2007). Progenitor cells in vascular repair. Curr Opin Lipidol, 18(5): 534–539

[126] Yang L, Geng  Z, Nickel T,  Johnson C,  Gao L, Dutton  J, Hou C,  Zhang J (2016). Differentiation of Human Induced-Pluripotent Stem Cells into Smooth-Muscle Cells: TwoNovel Protocols. PLoS One, 11(1): e0147155

[127] Yoshida T, Kaestner  K H, Owens  G K (2008). Conditional deletion of Krüppel-like factor 4 delays downregulation of smoothmuscle cell differentiation markers but accelerates neointimal formationfollowing vascular injury. Circ Res, 102(12): 1548–1557

[128] Yoshida T, Owens  G K (2005). Molecular determinants of vascular smooth muscle cell diversity. Circ Res, 96(3): 280–291

[129] Zengin E, Chalajour  F, Gehling U M,  Ito W D,  Treede H,  Lauke H,  Weil J, Reichenspurner  H, Kilic N,  Ergün S (2006). Vascular wall resident progenitor cells: a source forpostnatal vasculogenesis. Development, 133(8): 1543–1551

RIGHTS & PERMISSIONS

Higher Education Press and Springer-Verlag GmbHGermany, part of Springer Nature