Epigenetic regulators sculpt the plastic brain

Abstract

BACKGROUND: Epigenetic regulation is a level of transcriptional regulation that occurs in addition to the genetic programming found in biological systems. In the brain, the epigenetic machinery gives the system an opportunity to adapt to a given environment to help not only the individual but also the species survive and expand. However, such a regulatory system has risks, as mutations resulting from epigenetic regulation can cause severe neurological or psychiatric disorders.

OBJECTIVE: Here, we review the most recent findings regarding the epigenetic mechanisms that control the activity-dependent gene transcription leading to synaptic plasticity and brain function and the defects in these mechanisms that lead to neurological disorders.

METHODS: A search was carried out systematically, searching all relevant publications up to June 2017, using the PubMed search engine. The following keywords were used: “activity induced epigenetic,” “gene transcription,” and “neurological disorders.”

RESULTS: A wide range of studies focused on the roles of epigenetics in transgenerational inheritance, neural differentiation, neural circuit assembly and brain diseases. Thirty-one articles focused specifically on activity-induced epigenetic modifications that regulated gene transcription and memory formation and consolidation.

CONCLUSION: Activity-dependent epigenetic mechanisms of gene expression regulation contribute to basic neuronal physiology, and defects were associated with an elevated risk for brain disorders.

Keywords

epigenetic / activity-dependent gene expression / memory / neurological diseases

References

[1] Devor A, Andreassen  O A, Wang  Y, Mäki-Marttunen T, Smeland O B ,  Fan C C ,  Schork A J ,  Holland D ,  Thompson W K ,  Witoelar A ,  Chen C H ,  Desikan R S ,  McEvoy L K ,  Djurovic S ,  Greengard P ,  Svenningsson P ,  Einevoll G T ,  Dale A M  (2017). Genetic evidence for role of integration of fast and slow neurotransmission in schizophrenia. Mol Psychiatry, 22(6): 792–801

[2] De Rubeis S, He  X, Goldberg A P ,  Poultney C S ,  Samocha K ,  Cicek A E ,  Kou Y, Liu  L, Fromer M ,  Walker S ,  Singh T ,  Klei L, Kosmicki  J, Shih-Chen F ,  Aleksic B ,  Biscaldi M ,  Bolton P F ,  Brownfeld J M ,  Cai J, Campbell  N G, Carracedo  A, Chahrour M H ,  Chiocchetti A G ,  Coon H, Crawford  E L, Curran  S R, Dawson  G, Duketis E ,  Fernandez B A ,  Gallagher L ,  Geller E ,  Guter S J ,  Hill R S ,  Ionita-Laza J ,  Jimenz Gonzalez P ,  Kilpinen H ,  Klauck S M ,  Kolevzon A ,  Lee I, Lei  I, Lei J ,  Lehtimäki T ,  Lin C F ,  Ma’ayan A ,  Marshall C R ,  McInnes A L ,  Neale B ,  Owen M J ,  Ozaki N ,  Parellada M ,  Parr J R ,  Purcell S ,  Puura K ,  Rajagopalan D ,  Rehnström K ,  Reichenberg A ,  Sabo A, Sachse  M, Sanders S J ,  Schafer C ,  Schulte-Rüther M ,  Skuse D ,  Stevens C ,  Szatmari P ,  Tammimies K ,  Valladares O ,  Voran A ,  Li-San W ,  Weiss L A ,  Willsey A J ,  Yu T W ,  Yuen R K ,  Cook E H ,  Freitag C M ,  Gill M, Hultman  C M, Lehner  T, Palotie A ,  Schellenberg G D ,  Sklar P ,  State M W ,  Sutcliffe J S ,  Walsh C A ,  Scherer S W ,  Zwick M E ,  Barett J C ,  Cutler D J ,  Roeder K ,  Devlin B ,  Daly M J ,  Buxbaum J D , and the DDD Study, and the Homozygosity Mapping Collaborative for Autism, and the UK10K Consortium (2014). Synaptic, transcriptional and chromatin genes disrupted in autism. Nature, 515(7526): 209–215

[3] Stessman H A, Xiong  B, Coe B P ,  Wang T, Hoekzema  K, Fenckova M ,  Kvarnung M ,  Gerdts J ,  Trinh S ,  Cosemans N ,  Vives L ,  Lin J, Turner  T N, Santen  G, Ruivenkamp C ,  Kriek M ,  van Haeringen A ,  Aten E, Friend  K, Liebelt J ,  Barnett C ,  Haan E, Shaw  M, Gecz J ,  Anderlid B M  ,  Nordgren A ,  Lindstrand A ,  Schwartz C ,  Kooy R F ,  Vandeweyer G ,  Helsmoortel C ,  Romano C ,  Alberti A ,  Vinci M ,  Avola E ,  Giusto S ,  Courchesne E ,  Pramparo T ,  Pierce K ,  Nalabolu S ,  Amaral D G ,  Scheffer I E  ,  Delatycki M B ,  Lockhart P J ,  Hormozdiari F ,  Harich B ,  Castells-Nobau A ,  Xia K, Peeters  H, Nordenskjöld M, Schenck A ,  Bernier R A ,  Eichler E E  (2017). Targeted sequencing identifies 91 neurodevelopmental-disorder risk genes with autism and developmental-disability biases. Nat Genet, 49(4): 515–526

[4] Guan J S, Haggarty  S J, Giacometti  E, Dannenberg J H ,  Joseph N ,  Gao J, Nieland  T J, Zhou  Y, Wang X ,  Mazitschek R ,  Bradner J E ,  DePinho R A ,  Jaenisch R ,  Tsai L H  (2009). HDAC2 negatively regulates memory formation and synaptic plasticity. Nature, 459(7243): 55–60

[5] Gräff J, Rei  D, Guan J S ,  Wang W Y ,  Seo J, Hennig  K M, Nieland  T J, Fass  D M, Kao  P F, Kahn  M, Su S C ,  Samiei A ,  Joseph N ,  Haggarty S J ,  Delalle I ,  Tsai L H  (2012). An epigenetic blockade of cognitive functions in the neurodegenerating brain. Nature, 483(7388): 222–226

[6] Waddington C H  (2012). The epigenotype. 1942. Int J Epidemiol, 41(1): 10–13

[7] Bird A (2007). Perceptions of epigenetics. Nature, 447(7143): 396–398

[8] Bird A (2002). DNA methylation patterns and epigenetic memory. Genes Dev, 16(1): 6–21

[9] Laird P W (2003). The power and the promise of DNA methylation markers. Nat Rev Cancer, 3(4): 253–266

[10] Ramsahoye B H ,  Biniszkiewicz D ,  Lyko F, Clark  V, Bird A P ,  Jaenisch R  (2000). Non-CpG methylation is prevalent in embryonic stem cells and may be mediated by DNA methyltransferase 3a. Proc Natl Acad Sci USA, 97(10): 5237–5242

[11] Matzke M A, Birchler  J A (2005). RNAi-mediated pathways in the nucleus. Nat Rev Genet, 6(1): 24–35

[12] Jenuwein T, Allis  C D (2001). Translating the histone code. Science, 293(5532): 1074–1080

[13] Kouzarides T (2007). Chromatin modifications and their function. Cell, 128(4): 693–705

[14] Pusarla R H, Bhargava  P (2005). Histones in functional diversification. Core histone variants. FEBS J, 272(20): 5149–5168

[15] Talbert P B, Henikoff  S (2010). Histone variants--ancient wrap artists of the epigenome. Nat Rev Mol Cell Biol, 11(4): 264–275

[16] Becker P B, Hörz  W (2002). ATP-dependent nucleosome remodeling. Annu Rev Biochem, 71(1): 247–273

[17] Clapier C R, Cairns  B R (2009). The biology of chromatin remodeling complexes. Annu Rev Biochem, 78(1): 273–304

[18] Borrelli E, Nestler  E J, Allis  C D, Sassone-Corsi  P (2008). Decoding the epigenetic language of neuronal plasticity. Neuron, 60(6): 961–974

[19] Roth T L, Sweatt  J D (2009). Regulation of chromatin structure in memory formation. Curr Opin Neurobiol, 19(3): 336–342

[20] Sweatt J D (2016). GENE EXPRESSION. Chromatin controls behavior. Science, 353(6296): 218–219

[21] Zovkic I B, Sweatt  J D (2015). Memory-Associated Dynamic Regulation of the “Stable” Core of the Chromatin Particle. Neuron, 87(1): 1–4

[22] Sweatt J D (2013). The emerging field of neuroepigenetics. Neuron, 80(3): 624–632

[23] Kim T K, Hemberg  M, Gray J M ,  Costa A M ,  Bear D M ,  Wu J, Harmin  D A, Laptewicz  M, Barbara-Haley K ,  Kuersten S ,  Markenscoff-Papadimitriou E ,  Kuhl D, Bito  H, Worley P F ,  Kreiman G ,  Greenberg M E  (2010). Widespread transcription at neuronal activity-regulated enhancers. Nature, 465(7295): 182–187

[24] Sui L, Wang  Y, Ju L H ,  Chen M (2012). Epigenetic regulation of reelin and brain-derived neurotrophic factor genes in long-term potentiation in rat medial prefrontal cortex. Neurobiol Learn Mem, 97(4): 425–440

[25] Malik A N, Vierbuchen  T, Hemberg M ,  Rubin A A ,  Ling E, Couch  C H, Stroud  H, Spiegel I ,  Farh K K ,  Harmin D A ,  Greenberg M E  (2014). Genome-wide identification and characterization of functional neuronal activity-dependent enhancers. Nat Neurosci, 17(10): 1330–1339

[26] Gräff J, Woldemichael  B T, Berchtold  D, Dewarrat G ,  Mansuy I M  (2012). Dynamic histone marks in the hippocampus and cortex facilitate memory consolidation. Nat Commun, 3: 991

[27] Naruse Y, Oh-hashi  K, Iijima N ,  Naruse M ,  Yoshioka H ,  Tanaka M  (2004). Circadian and light-induced transcription of clock gene Per1 depends on histone acetylation and deacetylation. Mol Cell Biol, 24(14): 6278–6287

[28] Martinowich K, Hattori  D, Wu H ,  Fouse S ,  He F, Hu  Y, Fan G ,  Sun Y E  (2003). DNA methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF gene regulation. Science, 302(5646): 890–893

[29] Guo J U, Ma  D K, Mo  H, Ball M P ,  Jang M H ,  Bonaguidi M A ,  Balazer J A ,  Eaves H L ,  Xie B, Ford  E, Zhang K ,  Ming G L ,  Gao Y, Song  H (2011). Neuronal activity modifies the DNA methylation landscape in the adult brain. Nat Neurosci, 14(10): 1345–1351

[30] Crosio C, Heitz  E, Allis C D ,  Borrelli E ,  Sassone-Corsi P  (2003). Chromatin remodeling and neuronal response: multiple signaling pathways induce specific histone H3 modifications and early gene expression in hippocampal neurons. J Cell Sci, 116(Pt 24): 4905–4914

[31] Levenson J M, O’Riordan  K J, Brown  K D, Trinh  M A, Molfese  D L, Sweatt  J D (2004). Regulation of histone acetylation during memory formation in the hippocampus. J Biol Chem, 279(39): 40545–40559

[32] Crosio C, Cermakian  N, Allis C D ,  Sassone-Corsi P  (2000). Light induces chromatin modification in cells of the mammalian circadian clock. Nat Neurosci, 3(12): 1241–1247

[33] Dyrvig M, Hansen  H H, Christiansen  S H, Woldbye  D P, Mikkelsen  J D, Lichota  J (2012). Epigenetic regulation of Arc and c-Fos in the hippocampus after acute electroconvulsive stimulation in the rat. Brain Res Bull, 88(5): 507–513

[34] Gupta S, Kim  S Y, Artis  S, Molfese D L ,  Schumacher A ,  Sweatt J D ,  Paylor R E ,  Lubin F D  (2010). Histone methylation regulates memory formation. J Neurosci, 30(10): 3589–3599

[35] Gupta-Agarwal S, Franklin  A V, Deramus  T, Wheelock M ,  Davis R L ,  McMahon L L ,  Lubin F D  (2012). G9a/GLP histone lysine dimethyltransferase complex activity in the hippocampus and the entorhinal cortex is required for gene activation and silencing during memory consolidation. J Neurosci, 32(16): 5440–5453

[36] Chwang W B, O’Riordan  K J, Levenson  J M, Sweatt  J D (2006). ERK/MAPK regulates hippocampal histone phosphorylation following contextual fear conditioning. Learn Mem, 13(3): 322–328

[37] Miller C A, Sweatt  J D (2007). Covalent modification of DNA regulates memory formation. Neuron, 53(6): 857–869

[38] Lubin F D, Roth  T L, Sweatt  J D (2008). Epigenetic regulation of BDNF gene transcription in the consolidation of fear memory. J Neurosci, 28(42): 10576–10586

[39] Miller C A, Gavin  C F, White  J A, Parrish  R R, Honasoge  A, Yancey C R ,  Rivera I M ,  Rubio M D ,  Rumbaugh G ,  Sweatt J D  (2010). Cortical DNA methylation maintains remote memory. Nat Neurosci, 13(6): 664–666

[40] Ma D K, Jang  M H, Guo  J U, Kitabatake  Y, Chang M L ,  Pow-Anpongkul N ,  Flavell R A ,  Lu B, Ming  G L, Song  H (2009). Neuronal activity-induced Gadd45b promotes epigenetic DNA demethylation and adult neurogenesis. Science, 323(5917): 1074–1077

[41] Chen W G, Chang  Q, Lin Y ,  Meissner A ,  West A E ,  Griffith E C ,  Jaenisch R ,  Greenberg M E  (2003). Derepression of BDNF transcription involves calcium-dependent phosphorylation of MeCP2. Science, 302(5646): 885–889

[42] Zhou Z, Hong  E J, Cohen  S, Zhao W N ,  Ho H Y ,  Schmidt L ,  Chen W G ,  Lin Y, Savner  E, Griffith E C ,  Hu L, Steen  J A, Weitz  C J, Greenberg  M E (2006). Brain-specific phosphorylation of MeCP2 regulates activity-dependent Bdnf transcription, dendritic growth, and spine maturation. Neuron, 52(2): 255–269

[43] Kaas G A, Zhong  C, Eason D E ,  Ross D L ,  Vachhani R V ,  Ming G L ,  King J R ,  Song H, Sweatt  J D (2013). TET1 controls CNS 5-methylcytosine hydroxylation, active DNA demethylation, gene transcription, and memory formation. Neuron, 79(6): 1086–1093

[44] Zhu T, Liang  C, Li D ,  Tian M, Liu  S, Gao G ,  Guan J S  (2016). Histone methyltransferase Ash1L mediates activity-dependent repression of neurexin-1α. Sci Rep, 6(1): 26597160;

[45] Ding X, Liu  S, Tian M ,  Zhang W ,  Zhu T, Li  D, Wu J ,  Deng H, Jia  Y, Xie W ,  Xie H, Guan  J S (2017). Activity-induced histone modifications govern Neurexin-1 mRNA splicing and memory preservation. Nat Neurosci, 20(5): 690–699

[46] Su Y, Shin  J, Zhong C ,  Wang S, Roychowdhury  P, Lim J ,  Kim D, Ming  G L, Song  H (2017). Neuronal activity modifies the chromatin accessibility landscape in the adult brain. Nat Neurosci, 20(3): 476–483

[47] Rudenko A, Dawlaty  M M, Seo  J, Cheng A W ,  Meng J, Le  T, Faull K F ,  Jaenisch R ,  Tsai L H  (2013). Tet1 is critical for neuronal activity-regulated gene expression and memory extinction. Neuron, 79(6): 1109–1122

[48] Gräff J, Joseph  N F, Horn  M E, Samiei  A, Meng J ,  Seo J, Rei  D, Bero A W ,  Phan T X ,  Wagner F ,  Holson E ,  Xu J, Sun  J, Neve R L ,  Mach R H ,  Haggarty S J ,  Tsai L H  (2014). Epigenetic priming of memory updating during reconsolidation to attenuate remote fear memories. Cell, 156(1-2): 261–276

[49] Zovkic I B, Paulukaitis  B S, Day  J J, Etikala  D M, Sweatt  J D (2014). Histone H2A.Z subunit exchange controls consolidation of recent and remote memory. Nature, 515(7528): 582–586

[50] Halder R, Hennion  M, Vidal R O ,  Shomroni O ,  Rahman R U ,  Rajput A ,  Centeno T P ,  van Bebber F ,  Capece V ,  Garcia Vizcaino J C ,  Schuetz A L ,  Burkhardt S ,  Benito E ,  Navarro Sala M ,  Javan S B ,  Haass C ,  Schmid B ,  Fischer A ,  Bonn S (2016). DNA methylation changes in plasticity genes accompany the formation and maintenance of memory. Nat Neurosci, 19(1): 102–110 

[51] Nelson E D, Kavalali  E T, Monteggia  L M (2008). Activity-dependent suppression of miniature neurotransmission through the regulation of DNA methylation. J Neurosci, 28(2): 395–406

[52] Rajasethupathy P, Antonov  I, Sheridan R ,  Frey S, Sander  C, Tuschl T ,  Kandel E R  (2012). A role for neuronal piRNAs in the epigenetic control of memory-related synaptic plasticity. Cell, 149(3): 693–707

[53] Meadows J P, Guzman-Karlsson  M C, Phillips  S, Holleman C ,  Posey J L ,  Day J J ,  Hablitz J J ,  Sweatt J D  (2015). DNA methylation regulates neuronal glutamatergic synaptic scaling. Sci Signal, 8(382): ra61

[54] Südhof T C  (2008). Neuroligins and neurexins link synaptic function to cognitive disease. Nature, 455(7215): 903–911

[55] Banerjee T, Chakravarti  D (2011). A peek into the complex realm of histone phosphorylation. Mol Cell Biol, 31(24): 4858–4873

[56] Goll M G, Bestor  T H (2005). Eukaryotic cytosine methyltransferases. Annu Rev Biochem, 74(1): 481–514

[57] Su, Y., Shin,  J., Zhong, C.  &  Wang,  S. Neuronal activity modifies the chromatin accessibility landscape in the adult brain. 20, 476–483, doi:10.1038/nn.4494 (2017).

[58] Guo J U, Su  Y, Zhong C ,  Ming G L ,  Song H (2011). Emerging roles of TET proteins and 5-hydroxymethylcytosines in active DNA demethylation and beyond. Cell Cycle, 10(16): 2662–2668

[59] 59 (!!! INVALID CITATION !!!).

[60] Batsché E, Yaniv  M, Muchardt C  (2006). The human SWI/SNF subunit Brm is a regulator of alternative splicing. Nat Struct Mol Biol, 13(1): 22–29

[61] Martinez E, Palhan  V B, Tjernberg  A, Lymar E S ,  Gamper A M ,  Kundu T K ,  Chait B T ,  Roeder R G  (2001). Human STAGA complex is a chromatin-acetylating transcription coactivator that interacts with pre-mRNA splicing and DNA damage-binding factors in vivo. Mol Cell Biol, 21(20): 6782–6795

[62] Cheng D, Côté  J, Shaaban S ,  Bedford M T  (2007). The arginine methyltransferase CARM1 regulates the coupling of transcription and mRNA processing. Mol Cell, 25(1): 71–83

[63] Kolasinska-Zwierz P ,  Down T, Latorre  I, Liu T ,  Liu X S ,  Ahringer J  (2009). Differential chromatin marking of introns and expressed exons by H3K36me3. Nat Genet, 41(3): 376–381

[64] Spies N, Nielsen  C B, Padgett  R A, Burge  C B (2009). Biased chromatin signatures around polyadenylation sites and exons. Mol Cell, 36(2): 245–254

[65] Andersson R, Enroth  S, Rada-Iglesias A ,  Wadelius C ,  Komorowski J  (2009). Nucleosomes are well positioned in exons and carry characteristic histone modifications. Genome Res, 19(10): 1732–1741

[66] Schwartz S, Meshorer  E, Ast G  (2009). Chromatin organization marks exon-intron structure. Nat Struct Mol Biol, 16(9): 990–995

[67] Luco R F, Pan  Q, Tominaga K ,  Blencowe B J ,  Pereira-Smith O M ,  Misteli T  (2010). Regulation of alternative splicing by histone modifications. Science, 327(5968): 996–1000

[68] Nogues G, Kadener  S, Cramer P ,  Bentley D ,  Kornblihtt A R  (2002). Transcriptional activators differ in their abilities to control alternative splicing. J Biol Chem, 277(45): 43110–43114

[69] Schor I E, Rascovan  N, Pelisch F ,  Alló M ,  Kornblihtt A R  (2009). Neuronal cell depolarization induces intragenic chromatin modifications affecting NCAM alternative splicing. Proc Natl Acad Sci USA, 106(11): 4325–4330

[70] Sims R J 3rd, Millhouse S, Chen  C F, Lewis  B A, Erdjument-Bromage  H, Tempst P ,  Manley J L ,  Reinberg D  (2007). Recognition of trimethylated histone H3 lysine 4 facilitates the recruitment of transcription postinitiation factors and pre-mRNA splicing. Mol Cell, 28(4): 665–676

[71] Piacentini L, Fanti  L, Negri R ,  Del Vescovo V ,  Fatica A ,  Altieri F ,  Pimpinelli S  (2009). Heterochromatin protein 1 (HP1a) positively regulates euchromatic gene expression through RNA transcript association and interaction with hnRNPs in Drosophila. PLoS Genet, 5(10): e1000670

[72] Luco R F, Allo  M, Schor I E ,  Kornblihtt A R ,  Misteli T  (2011). Epigenetics in alternative pre-mRNA splicing. Cell, 144(1): 16–26

[73] Rountree M R, Bachman  K E, Herman  J G, Baylin  S B (2001). DNA methylation, chromatin inheritance, and cancer. Oncogene, 20(24): 3156–3165

[74] Probst A V, Dunleavy  E, Almouzni G  (2009). Epigenetic inheritance during the cell cycle. Nat Rev Mol Cell Biol, 10(3): 192–206

[75] Okano M, Bell  D W, Haber  D A, Li  E (1999). DNA methyltransferases Dnmt3a and Dnmt3b are essential for de novo methylation and mammalian development. Cell, 99(3): 247–257

[76] Jia D, Jurkowska  R Z, Zhang  X, Jeltsch A ,  Cheng X  (2007). Structure of Dnmt3a bound to Dnmt3L suggests a model for de novo DNA methylation. Nature, 449(7159): 248–251

[77] Pollack Y, Stein  R, Razin A ,  Cedar H  (1980). Methylation of foreign DNA sequences in eukaryotic cells. Proc Natl Acad Sci USA, 77(11): 6463–6467

[78] Wigler M, Levy  D, Perucho M  (1981). The somatic replication of DNA methylation. Cell, 24(1): 33–40

[79] Gruenbaum Y, Cedar  H, Razin A  (1982). Substrate and sequence specificity of a eukaryotic DNA methylase. Nature, 295(5850): 620–622

[80] Cheng X (2014). Structural and functional coordination of DNA and histone methylation. Cold Spring Harb Perspect Biol, 6(8): a018747

[81] Kimura H, Shiota  K (2003). Methyl-CpG-binding protein, MeCP2, is a target molecule for maintenance DNA methyltransferase, Dnmt1. J Biol Chem, 278(7): 4806–4812

[82] Reik W (2007). Stability and flexibility of epigenetic gene regulation in mammalian development. Nature, 447(7143): 425–432

[83] Nakatani Y, Ray-Gallet  D, Quivy J P ,  Tagami H ,  Almouzni G  (2004). Two distinct nucleosome assembly pathways: dependent or independent of DNA synthesis promoted by histone H3.1 and H3.3 complexes. Cold Spring Harb Symp Quant Biol, 69(0): 273–280

[84] Bannister A J ,  Zegerman P ,  Partridge J F ,  Miska E A ,  Thomas J O ,  Allshire R C ,  Kouzarides T  (2001). Selective recognition of methylated lysine 9 on histone H3 by the HP1 chromo domain. Nature, 410(6824): 120–124

[85] Lachner M, O’Carroll  D, Rea S ,  Mechtler K ,  Jenuwein T  (2001). Methylation of histone H3 lysine 9 creates a binding site for HP1 proteins. Nature, 410(6824): 116–120

[86] Fritsch L, Robin  P, Mathieu J R ,  Souidi M ,  Hinaux H ,  Rougeulle C ,  Harel-Bellan A ,  Ameyar-Zazoua M ,  Ait-Si-Ali S  (2010). A subset of the histone H3 lysine 9 methyltransferases Suv39h1, G9a, GLP, and SETDB1 participate in a multimeric complex. Mol Cell, 37(1): 46–56

[87] Hansen K H, Helin  K (2009). Epigenetic inheritance through self-recruitment of the polycomb repressive complex 2. Epigenetics, 4(3): 133–138

[88] Margueron R, Justin  N, Ohno K ,  Sharpe M L ,  Son J, Drury  W J 3rd, Voigt  P, Martin S R ,  Taylor W R ,  De Marco V ,  Pirrotta V ,  Reinberg D ,  Gamblin S J  (2009). Role of the polycomb protein EED in the propagation of repressive histone marks. Nature, 461(7265): 762–767

[89] Vaute O, Nicolas  E, Vandel L ,  Trouche D  (2002). Functional and physical interaction between the histone methyl transferase Suv39H1 and histone deacetylases. Nucleic Acids Res, 30(2): 475–481

[90] Scharf A N, Meier  K, Seitz V ,  Kremmer E ,  Brehm A ,  Imhof A  (2009). Monomethylation of lysine 20 on histone H4 facilitates chromatin maturation. Mol Cell Biol, 29(1): 57–67

[91] Fuks F, Burgers  W A, Brehm  A, Hughes-Davies L ,  Kouzarides T  (2000). DNA methyltransferase Dnmt1 associates with histone deacetylase activity. Nat Genet, 24(1): 88–91

[92] Fujita N, Watanabe  S, Ichimura T ,  Tsuruzoe S ,  Shinkai Y ,  Tachibana M ,  Chiba T ,  Nakao M  (2003). Methyl-CpG binding domain 1 (MBD1) interacts with the Suv39h1-HP1 heterochromatic complex for DNA methylation-based transcriptional repression. J Biol Chem, 278(26): 24132–24138

[93] Dietrich J, Han  R, Yang Y ,  Mayer-Pröschel M ,  Noble M  (2006). CNS progenitor cells and oligodendrocytes are targets of chemotherapeutic agents in vitro and in vivo. J Biol, 5(7): 22

[94] Mizutani K, Yoon  K, Dang L ,  Tokunaga A ,  Gaiano N  (2007). Differential Notch signalling distinguishes neural stem cells from intermediate progenitors. Nature, 449(7160): 351–355

[95] Namihira M, Kohyama  J, Abematsu M ,  Nakashima K  (2008). Epigenetic mechanisms regulating fate specification of neural stem cells. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 363(1500): 2099–2109

[96] Hirabayashi Y, Gotoh  Y (2010). Epigenetic control of neural precursor cell fate during development. Nat Rev Neurosci, 11(6): 377–388

[97] Lunyak V V, Burgess  R, Prefontaine G G ,  Nelson C ,  Sze S H ,  Chenoweth J ,  Schwartz P ,  Pevzner P A ,  Glass C ,  Mandel G ,  Rosenfeld M G  (2002). Corepressor-dependent silencing of chromosomal regions encoding neuronal genes. Science, 298(5599): 1747–1752

[98] Ballas N, Grunseich  C, Lu D D ,  Speh J C ,  Mandel G  (2005). REST and its corepressors mediate plasticity of neuronal gene chromatin throughout neurogenesis. Cell, 121(4): 645–657

[99] Sikorska M, Sandhu  J K, Deb-Rinker  P, Jezierski A ,  Leblanc J ,  Charlebois C ,  Ribecco-Lutkiewicz M ,  Bani-Yaghoub M ,  Walker P R  (2008). Epigenetic modifications of SOX2 enhancers, SRR1 and SRR2, correlate with in vitro neural differentiation. J Neurosci Res, 86(8): 1680–1693

[100] Sun Y, Nadal-Vicens  M, Misono S ,  Lin M Z ,  Zubiaga A ,  Hua X, Fan  G, Greenberg M E  (2001). Neurogenin promotes neurogenesis and inhibits glial differentiation by independent mechanisms. Cell, 104(3): 365–376

[101] Takizawa T, Nakashima  K, Namihira M ,  Ochiai W ,  Uemura A ,  Yanagisawa M ,  Fujita N ,  Nakao M ,  Taga T (2001). DNA methylation is a critical cell-intrinsic determinant of astrocyte differentiation in the fetal brain. Dev Cell, 1(6): 749–758

[102] Namihira M, Nakashima  K, Taga T  (2004). Developmental stage dependent regulation of DNA methylation and chromatin modification in a immature astrocyte specific gene promoter. FEBS Lett, 572(1-3): 184–188

[103] Fan G, Martinowich  K, Chin M H ,  He F, Fouse  S D, Hutnick  L, Hattori D ,  Ge W, Shen  Y, Wu H ,  ten Hoeve J ,  Shuai K ,  Sun Y E  (2005). DNA methylation controls the timing of astrogliogenesis through regulation of JAK-STAT signaling. Development, 132(15): 3345–3356

[104] Brooks P J, Marietta  C, Goldman D  (1996). DNA mismatch repair and DNA methylation in adult brain neurons. J Neurosci, 16(3): 939–945

[105] Wu Z, Huang  K, Yu J ,  Le T, Namihira  M, Liu Y ,  Zhang J ,  Xue Z, Cheng  L, Fan G  (2012). Dnmt3a regulates both proliferation and differentiation of mouse neural stem cells. J Neurosci Res, 90(10): 1883–1891

[106] Bai S, Ghoshal  K, Datta J ,  Majumder S ,  Yoon S O ,  Jacob S T  (2005). DNA methyltransferase 3b regulates nerve growth factor-induced differentiation of PC12 cells by recruiting histone deacetylase 2. Mol Cell Biol, 25(2): 751–766

[107] Williams R R, Azuara  V, Perry P ,  Sauer S ,  Dvorkina M ,  Jørgensen H ,  Roix J, McQueen  P, Misteli T ,  Merkenschlager M ,  Fisher A G  (2006). Neural induction promotes large-scale chromatin reorganisation of the Mash1 locus. J Cell Sci, 119(Pt 1): 132–140

[108] Attia M, Rachez  C, De Pauw A ,  Avner P ,  Rogner U C  (2007). Nap1l2 promotes histone acetylation activity during neuronal differentiation. Mol Cell Biol, 27(17): 6093–6102

[109] Gogolla N, Leblanc  J J, Quast  K B, Südhof  T C, Fagiolini  M, Hensch T K  (2009). Common circuit defect of excitatory-inhibitory balance in mouse models of autism. J Neurodev Disord, 1(2): 172–181

[110] Geschwind D H ,  Levitt P  (2007). Autism spectrum disorders: developmental disconnection syndromes. Curr Opin Neurobiol, 17(1): 103–111

[111] Wood L, Shepherd  G M (2010). Synaptic circuit abnormalities of motor-frontal layer 2/3 pyramidal neurons in a mutant mouse model of Rett syndrome. Neurobiol Dis, 38(2): 281–287

[112] Ho L, Crabtree  G R (2010). Chromatin remodelling during development. Nature, 463(7280): 474–484

[113] Ronan J L, Wu  W, Crabtree G R  (2013). From neural development to cognition: unexpected roles for chromatin. Nat Rev Genet, 14(5): 347–359

[114] Yamada T, Yang  Y, Hemberg M ,  Yoshida T ,  Cho H Y ,  Murphy J P ,  Fioravante D ,  Regehr W G ,  Gygi S P ,  Georgopoulos K ,  Bonni A  (2014). Promoter decommissioning by the NuRD chromatin remodeling complex triggers synaptic connectivity in the mammalian brain. Neuron, 83(1): 122–134

[115] Yang Y, Yamada  T, Hill K K ,  Hemberg M ,  Reddy N C ,  Cho H Y ,  Guthrie A N ,  Oldenborg A ,  Heiney S A ,  Ohmae S ,  Medina J F ,  Holy T E ,  Bonni A  (2016). Chromatin remodeling inactivates activity genes and regulates neural coding. Science, 353(6296): 300–305

[116] Fortin D A, Srivastava  T, Soderling T R  (2012). Structural modulation of dendritic spines during synaptic plasticity. Neuroscientist, 18(4): 326–341

[117] Chen D Y, Bambah-Mukku  D, Pollonini G ,  Alberini C M  (2012). Glucocorticoid receptors recruit the CaMKIIα-BDNF-CREB pathways to mediate memory consolidation. Nat Neurosci, 15(12): 1707–1714

[118] Ding, X.Activity-induced histone modifications govern Neurexin-1 mRNA splicing and memory preservation. 20, 690–699160;(2017).

[119] Maze I, Wenderski  W, Noh K M ,  Bagot R C ,  Tzavaras N ,  Purushothaman I ,  Elsässer S J ,  Guo Y, Ionete  C, Hurd Y L ,  Tamminga C A ,  Halene T ,  Farrelly L ,  Soshnev A A ,  Wen D, Rafii  S, Birtwistle M R ,  Akbarian S ,  Buchholz B A ,  Blitzer R D ,  Nestler E J ,  Yuan Z F ,  Garcia B A ,  Shen L, Molina  H, Allis C D  (2015). Critical Role of Histone Turnover in Neuronal Transcription and Plasticity. Neuron, 87(1): 77–94

[120] Levenson J M, Roth  T L, Lubin  F D, Miller  C A, Huang  I C, Desai  P, Malone L M ,  Sweatt J D  (2006). Evidence that DNA (cytosine-5) methyltransferase regulates synaptic plasticity in the hippocampus. J Biol Chem, 281(23): 15763–15773

[121] Morris M J, Adachi  M, Na E S ,  Monteggia L M  (2014). Selective role for DNMT3a in learning and memory. Neurobiol Learn Mem, 115: 30–37

[122] Mitchnick K A ,  Creighton S ,  O’Hara M ,  Kalisch B E ,  Winters B D  (2015). Differential contributions of de novo and maintenance DNA methyltransferases to object memory processing in the rat hippocampus and perirhinal cortex--a double dissociation. Eur J Neurosci, 41(6): 773–786

[123] Kamakaka R T, Biggins  S (2005). Histone variants: deviants? Genes Dev, 19(3): 295–310

[124] Kendler K S (2001). Twin studies of psychiatric illness: an update. Arch Gen Psychiatry, 58(11): 1005–1014

[125] Millan M J, Agid  Y, Brüne M ,  Bullmore E T ,  Carter C S ,  Clayton N S ,  Connor R ,  Davis S ,  Deakin B ,  DeRubeis R J ,  Dubois B ,  Geyer M A ,  Goodwin G M ,  Gorwood P ,  Jay T M ,  Joëls M ,  Mansuy I M ,  Meyer-Lindenberg A ,  Murphy D ,  Rolls E ,  Saletu B ,  Spedding M ,  Sweeney J ,  Whittington M ,  Young L J  (2012). Cognitive dysfunction in psychiatric disorders: characteristics, causes and the quest for improved therapy. Nat Rev Drug Discov, 11(2): 141–168

[126] Gibson G (2012). Rare and common variants: twenty arguments. Nat Rev Genet, 13(2): 135–145

[127] Eichler E E, Flint  J, Gibson G ,  Kong A, Leal  S M, Moore  J H, Nadeau  J H (2010). Missing heritability and strategies for finding the underlying causes of complex disease. Nat Rev Genet, 11(6): 446–450

[128] Gershon E S, Alliey-Rodriguez  N, Liu C  (2011). After GWAS: searching for genetic risk for schizophrenia and bipolar disorder. Am J Psychiatry, 168(3): 253–256

[129] So H C, Gui  A H, Cherny  S S, Sham  P C (2011). Evaluating the heritability explained by known susceptibility variants: a survey of ten complex diseases. Genet Epidemiol, 35(5): 310–317

[130] BohacekJ, Mansuy  I M(2013).Epigenetic inheritance of disease and disease risk.  Neuropsychopharmacology, 38: 220–236

[131] Danchin É, Charmantier  A, Champagne F A ,  Mesoudi A ,  Pujol B ,  Blanchet S  (2011). Beyond DNA: integrating inclusive inheritance into an extended theory of evolution. Nat Rev Genet, 12(7): 475–486

[132] Daxinger L, Whitelaw  E (2010). Transgenerational epigenetic inheritance: more questions than answers. Genome Res, 20(12): 1623–1628

[133] Horsthemke B (2007). Heritable germline epimutations in humans. Nat Genet, 39(5): 573–574, author reply 575–576

[134] Sha K (2008). A mechanistic view of genomic imprinting. Annu Rev Genomics Hum Genet, 9(1): 197–216

[135] Paoloni-Giacobino A ,  Chaillet J R  (2006). The role of DMDs in the maintenance of epigenetic states. Cytogenet Genome Res, 113(1-4): 116–121

[136] Bartolomei M S ,  Ferguson-Smith A C  (2011). Mammalian genomic imprinting. Cold Spring Harb Perspect Biol, 3(7): a002592

[137] Feng S, Jacobsen  S E, Reik  W (2010). Epigenetic reprogramming in plant and animal development. Science, 330(6004): 622–627

[138] Franklin T B, Russig  H, Weiss I C ,  Gräff J ,  Linder N ,  Michalon A ,  Vizi S, Mansuy  I M (2010). Epigenetic transmission of the impact of early stress across generations. Biol Psychiatry, 68(5): 408–415

[139] Johnson G D, Lalancette  C, Linnemann A K ,  Leduc F ,  Boissonneault G ,  Krawetz S A  (2011). The sperm nucleus: chromatin, RNA, and the nuclear matrix. Reproduction, 141(1): 21–36

[140] Hammoud S S, Nix  D A, Zhang  H, Purwar J ,  Carrell D T ,  Cairns B R  (2009). Distinctive chromatin in human sperm packages genes for embryo development. Nature, 460(7254): 473–478 

[141] Puri D, Dhawan  J, Mishra R K  (2010). The paternal hidden agenda: Epigenetic inheritance through sperm chromatin. Epigenetics, 5(5): 386–391

[142] Brykczynska U, Hisano  M, Erkek S ,  Ramos L ,  Oakeley E J ,  Roloff T C ,  Beisel C ,  Schübeler D ,  Stadler M B ,  Peters A H  (2010). Repressive and active histone methylation mark distinct promoters in human and mouse spermatozoa. Nat Struct Mol Biol, 17(6): 679–687

[143] Hallmayer J, Cleveland  S, Torres A ,  Phillips J ,  Cohen B ,  Torigoe T ,  Miller J ,  Fedele A ,  Collins J ,  Smith K ,  Lotspeich L ,  Croen L A ,  Ozonoff S ,  Lajonchere C ,  Grether J K ,  Risch N  (2011). Genetic heritability and shared environmental factors among twin pairs with autism. Arch Gen Psychiatry, 68(11): 1095–1102

[144] Cannon T D, Kaprio  J, Lönnqvist J ,  Huttunen M ,  Koskenvuo M  (1998). The genetic epidemiology of schizophrenia in a Finnish twin cohort. A population-based modeling study. Arch Gen Psychiatry, 55(1): 67–74

[145] Gatz M, Pedersen  N L, Berg  S, Johansson B ,  Johansson K ,  Mortimer J A ,  Posner S F ,  Viitanen M ,  Winblad B ,  Ahlbom A  (1997). Heritability for Alzheimer’s disease: the study of dementia in Swedish twins. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 52(2): M117–M125

[146] Fraga M F, Ballestar  E, Paz M F ,  Ropero S ,  Setien F ,  Ballestar M L ,  Heine-Suñer D ,  Cigudosa J C ,  Urioste M ,  Benitez J ,  Boix-Chornet M ,  Sanchez-Aguilera A ,  Ling C, Carlsson  E, Poulsen P ,  Vaag A, Stephan  Z, Spector T D ,  Wu Y Z ,  Plass C ,  Esteller M  (2005). Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proc Natl Acad Sci USA, 102(30): 10604–10609

[147] Gershon A, Sudheimer  K, Tirouvanziam R ,  Williams L M ,  O’Hara R  (2013). The long-term impact of early adversity on late-life psychiatric disorders. Curr Psychiatry Rep, 15(4): 352

[148] Bagot R C, Zhang  T Y, Wen  X, Nguyen T T ,  Nguyen H B ,  Diorio J ,  Wong T P ,  Meaney M J  (2012). Variations in postnatal maternal care and the epigenetic regulation of metabotropic glutamate receptor 1 expression and hippocampal function in the rat. Proc Natl Acad Sci USA, 109(Suppl 2): 17200–17207

[149] Zhang T Y, Hellstrom  I C, Bagot  R C, Wen  X, Diorio J ,  Meaney M J  (2010). Maternal care and DNA methylation of a glutamic acid decarboxylase 1 promoter in rat hippocampus. J Neurosci, 30(39): 13130–13137

[150] Roth T L, Lubin  F D, Funk  A J, Sweatt  J D (2009). Lasting epigenetic influence of early-life adversity on the BDNF gene. Biol Psychiatry, 65(9): 760–769

[151] Hashimoto T, Bergen  S E, Nguyen  Q L, Xu  B, Monteggia L M ,  Pierri J N ,  Sun Z, Sampson  A R, Lewis  D A (2005). Relationship of brain-derived neurotrophic factor and its receptor TrkB to altered inhibitory prefrontal circuitry in schizophrenia. J Neurosci, 25(2): 372–383

[152] Jin B, Tao  Q, Peng J ,  Soo H M ,  Wu W, Ying  J, Fields C R ,  Delmas A L ,  Liu X, Qiu  J, Robertson K D  (2008). DNA methyltransferase 3B (DNMT3B) mutations in ICF syndrome lead to altered epigenetic modifications and aberrant expression of genes regulating development, neurogenesis and immune function. Hum Mol Genet, 17(5): 690–709

[153] Jowaed A, Schmitt  I, Kaut O ,  Wüllner U  (2010). Methylation regulates alpha-synuclein expression and is decreased in Parkinson’s disease patients’ brains. J Neurosci, 30(18): 6355–6359

[154] Winkelmann J, Lin  L, Schormair B ,  Kornum B R ,  Faraco J ,  Plazzi G ,  Melberg A ,  Cornelio F ,  Urban A E ,  Pizza F ,  Poli F, Grubert  F, Wieland T ,  Graf E, Hallmayer  J, Strom T M ,  Mignot E  (2012). Mutations in DNMT1 cause autosomal dominant cerebellar ataxia, deafness and narcolepsy. Hum Mol Genet, 21(10): 2205–2210

[155] Chestnut B A, Chang  Q, Price A ,  Lesuisse C ,  Wong M, Martin  L J (2011). Epigenetic regulation of motor neuron cell death through DNA methylation. J Neurosci, 31(46): 16619–16636

[156] Amir R E, Van den Veyver  I B, Wan  M, Tran C Q ,  Francke U ,  Zoghbi H Y  (1999). Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2. Nat Genet, 23(2): 185–188

[157] Mnatzakanian G N ,  Lohi H, Munteanu  I, Alfred S E ,  Yamada T ,  MacLeod P J ,  Jones J R ,  Scherer S W ,  Schanen N C ,  Friez M J ,  Vincent J B ,  Minassian B A  (2004). A previously unidentified MECP2 open reading frame defines a new protein isoform relevant to Rett syndrome. Nat Genet, 36(4): 339–341

[158] Chen R Z, Akbarian  S, Tudor M ,  Jaenisch R  (2001). Deficiency of methyl-CpG binding protein-2 in CNS neurons results in a Rett-like phenotype in mice. Nat Genet, 27(3): 327–331

[159] Collins A L, Levenson  J M, Vilaythong  A P, Richman  R, Armstrong D L ,  Noebels J L ,  David Sweatt J ,  Zoghbi H Y  (2004). Mild overexpression of MeCP2 causes a progressive neurological disorder in mice. Hum Mol Genet, 13(21): 2679–2689

[160] Guy J, Hendrich  B, Holmes M ,  Martin J E ,  Bird A (2001). A mouse Mecp2-null mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome. Nat Genet, 27(3): 322–326

[161] Carney R M, Wolpert  C M, Ravan  S A, Shahbazian  M, Ashley-Koch A ,  Cuccaro M L ,  Vance J M ,  Pericak-Vance M A  (2003). Identification of MeCP2 mutations in a series of females with autistic disorder. Pediatr Neurol, 28(3): 205–211

[162] Kleefstra T, van Zelst-Stams  W A, Nillesen  W M, Cormier-Daire  V, Houge G ,  Foulds N ,  van Dooren M ,  Willemsen M H ,  Pfundt R ,  Turner A ,  Wilson M ,  McGaughran J ,  Rauch A ,  Zenker M ,  Adam M P ,  Innes M ,  Davies C ,  López A G ,  Casalone R ,  Weber A ,  Brueton L A ,  Navarro A D ,  Bralo M P ,  Venselaar H ,  Stegmann S P ,  Yntema H G ,  van Bokhoven H ,  Brunner H G  (2009). Further clinical and molecular delineation of the 9q subtelomeric deletion syndrome supports a major contribution of EHMT1 haploinsufficiency to the core phenotype. J Med Genet, 46(9): 598–606

[163] Kirov G, Pocklington  A J, Holmans  P, Ivanov D ,  Ikeda M ,  Ruderfer D ,  Moran J ,  Chambert K ,  Toncheva D ,  Georgieva L ,  Grozeva D ,  Fjodorova M ,  Wollerton R ,  Rees E, Nikolov  I, van de Lagemaat  L N, Bayés  A, Fernandez E ,  Olason P I ,  Böttcher Y ,  Komiyama N H ,  Collins M O ,  Choudhary J ,  Stefansson K ,  Stefansson H ,  Grant S G ,  Purcell S ,  Sklar P ,  O’Donovan M C ,  Owen M J  (2012). De novo CNV analysis implicates specific abnormalities of postsynaptic signalling complexes in the pathogenesis of schizophrenia. Mol Psychiatry, 17(2): 142–153

[164] Roelfsema J H ,  Peters D J  (2007). Rubinstein-Taybi syndrome: clinical and molecular overview. Expert Rev Mol Med, 9(23): 1–16

[165] Zollino M, Orteschi  D, Murdolo M ,  Lattante S ,  Battaglia D ,  Stefanini C ,  Mercuri E ,  Chiurazzi P ,  Neri G, Marangi  G (2012). Mutations in KANSL1 cause the 17q21.31 microdeletion syndrome phenotype. Nat Genet, 44(6): 636–638

[166] Michelson D J ,  Shevell M I ,  Sherr E H ,  Moeschler J B ,  Gropman A L ,  Ashwal S  (2011). Evidence report: Genetic and metabolic testing on children with global developmental delay: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology, 77(17): 1629–1635

[167] Adegbola A, Gao  H, Sommer S ,  Browning M  (2008). A novel mutation in JARID1C/SMCX in a patient with autism spectrum disorder (ASD). Am J Med Genet A, 146A(4): 505–511

[168] Berdasco M, Ropero  S, Setien F ,  Fraga M F ,  Lapunzina P ,  Losson R ,  Alaminos M ,  Cheung N K ,  Rahman N ,  Esteller M  (2009). Epigenetic inactivation of the Sotos overgrowth syndrome gene histone methyltransferase NSD1 in human neuroblastoma and glioma. Proc Natl Acad Sci USA, 106(51): 21830–21835

[169] Kleine-Kohlbrecher D ,  Christensen J ,  Vandamme J ,  Abarrategui I ,  Bak M, Tommerup  N, Shi X ,  Gozani O ,  Rappsilber J ,  Salcini A E ,  Helin K  (2010). A functional link between the histone demethylase PHF8 and the transcription factor ZNF711 in X-linked mental retardation. Mol Cell, 38(2): 165–178

[170] Pereira P M, Schneider  A, Pannetier S ,  Heron D ,  Hanauer A  (2010). Coffin-Lowry syndrome. Eur J Hum Genet, 18(6): 627–633

[171] Gibson W T, Hood  R L, Zhan  S H, Bulman  D E, Fejes  A P, Moore  R, Mungall A J ,  Eydoux P ,  Babul-Hirji R ,  An J, Marra  M A, Chitayat  D, Boycott K M ,  Weaver D D ,  Jones S J , and the FORGE Canada Consortium (2012). Mutations in EZH2 cause Weaver syndrome. Am J Hum Genet, 90(1): 110–118

[172] Jones W D, Dafou  D, McEntagart M ,  Woollard W J ,  Elmslie F V ,  Holder-Espinasse M ,  Irving M ,  Saggar A K ,  Smithson S ,  Trembath R C ,  Deshpande C ,  Simpson M A  (2012). De novo mutations in MLL cause Wiedemann-Steiner syndrome. Am J Hum Genet, 91(2): 358–364

[173] Ng S B, Bigham  A W, Buckingham  K J, Hannibal  M C, McMillin  M J, Gildersleeve  H I, Beck  A E, Tabor  H K, Cooper  G M, Mefford  H C, Lee  C, Turner E H ,  Smith J D ,  Rieder M J ,  Yoshiura K ,  Matsumoto N ,  Ohta T, Niikawa  N, Nickerson D A ,  Bamshad M J ,  Shendure J  (2010). Exome sequencing identifies MLL2 mutations as a cause of Kabuki syndrome. Nat Genet, 42(9): 790–793

[174] Campeau P M, Kim  J C, Lu  J T, Schwartzentruber  J A, Abdul-Rahman  O A, Schlaubitz  S, Murdock D M ,  Jiang M M ,  Lammer E J ,  Enns G M ,  Rhead W J ,  Rowland J ,  Robertson S P ,  Cormier-Daire V ,  Bainbridge M N ,  Yang X J ,  Gingras M C ,  Gibbs R A ,  Rosenblatt D S ,  Majewski J ,  Lee B H  (2012). Mutations in KAT6B, encoding a histone acetyltransferase, cause Genitopatellar syndrome. Am J Hum Genet, 90(2): 282–289

[175] Lederer D, Grisart  B, Digilio M C ,  Benoit V ,  Crespin M ,  Ghariani S C ,  Maystadt I ,  Dallapiccola B ,  Verellen-Dumoulin C  (2012). Deletion of KDM6A, a histone demethylase interacting with MLL2, in three patients with Kabuki syndrome. Am J Hum Genet, 90(1): 119–124

[176] Williams S R, Aldred  M A, Der Kaloustian  V M, Halal  F, Gowans G ,  McLeod D R ,  Zondag S ,  Toriello H V ,  Magenis R E ,  Elsea S H  (2010). Haploinsufficiency of HDAC4 causes brachydactyly mental retardation syndrome, with brachydactyly type E, developmental delays, and behavioral problems. Am J Hum Genet, 87(2): 219–228

[177] Iossifov I, Ronemus  M, Levy D ,  Wang Z, Hakker  I, Rosenbaum J ,  Yamrom B ,  Lee Y H ,  Narzisi G ,  Leotta A ,  Kendall J ,  Grabowska E ,  Ma B, Marks  S, Rodgers L ,  Stepansky A ,  Troge J ,  Andrews P ,  Bekritsky M ,  Pradhan K ,  Ghiban E ,  Kramer M ,  Parla J ,  Demeter R ,  Fulton L L ,  Fulton R S ,  Magrini V J ,  Ye K, Darnell  J C, Darnell  R B, Mardis  E R, Wilson  R K, Schatz  M C, McCombie  W R, Wigler  M (2012). De novo gene disruptions in children on the autistic spectrum. Neuron, 74(2): 285–299

[178] Steffan J S, Bodai  L, Pallos J ,  Poelman M ,  McCampbell A ,  Apostol B L ,  Kazantsev A ,  Schmidt E ,  Zhu Y Z ,  Greenwald M ,  Kurokawa R ,  Housman D E ,  Jackson G R ,  Marsh J L ,  Thompson L M  (2001). Histone deacetylase inhibitors arrest polyglutamine-dependent neurodegeneration in Drosophila. Nature, 413(6857): 739–743

[179] Ferrante R J, Kubilus  J K, Lee  J, Ryu H ,  Beesen A ,  Zucker B ,  Smith K ,  Kowall N W ,  Ratan R R ,  Luthi-Carter R ,  Hersch S M  (2003). Histone deacetylase inhibition by sodium butyrate chemotherapy ameliorates the neurodegenerative phenotype in Huntington’s disease mice. J Neurosci, 23(28): 9418–9427

[180] Richards C, Jones  C, Groves L ,  Moss J, Oliver  C (2015). Prevalence of autism spectrum disorder phenomenology in genetic disorders: a systematic review and meta-analysis. Lancet Psychiatry, 2(10): 909–916

[181] Beyer K S, Blasi  F, Bacchelli E ,  Klauck S M ,  Maestrini E ,  Poustka A ,Molecular Genetic Study of Autism C I, and the International Molecular Genetic Study of Autism Consortium (IMGSAC) (2002). Mutation analysis of the coding sequence of the MECP2 gene in infantile autism. Hum Genet, 111(4-5): 305–309

[182] Crawford D C, Acuna J M, Sherman S L ( 2001). FMR1 and the fragile X syndrome: human genome epidemiology review. Genet Med, 3: 359–371

[183] Bernier R, Golzio  C, Xiong B ,  Stessman H A ,  Coe B P ,  Penn O, Witherspoon  K, Gerdts J ,  Baker C ,  Vulto-van Silfhout A T ,  Schuurs-Hoeijmakers J H ,  Fichera M ,  Bosco P ,  Buono S ,  Alberti A ,  Failla P ,  Peeters H ,  Steyaert J ,  Vissers L E ,  Francescatto L ,  Mefford H C ,  Rosenfeld J A ,  Bakken T ,  O’Roak B J ,  Pawlus M ,  Moon R, Shendure  J, Amaral D G ,  Lein E, Rankin  J, Romano C ,  de Vries B B ,  Katsanis N ,  Eichler E E  (2014). Disruptive CHD8 mutations define a subtype of autism early in development. Cell, 158(2): 263–276

[184] Merner N, Forgeot d’Arc  B, Bell S C ,  Maussion G ,  Peng H, Gauthier  J, Crapper L ,  Hamdan F F ,  Michaud J L ,  Mottron L ,  Rouleau G A ,  Ernst C  (2016). A de novo frameshift mutation in chromodomain helicase DNA-binding domain 8 (CHD8): A case report and literature review. Am J Med Genet A, 170A(5): 1225–1235

[185] Johansson M, Råstam  M, Billstedt E ,  Danielsson S ,  Strömland K ,  Miller M ,  Gillberg C  (2006). Autism spectrum disorders and underlying brain pathology in CHARGE association. Dev Med Child Neurol, 48(1): 40–50

[186] Smith I M, Nichols  S L, Issekutz  K, Blake K , and the Canadian Paediatric Surveillance Program (2005). Behavioral profiles and symptoms of autism in CHARGE syndrome: preliminary Canadian epidemiological data. Am J Med Genet A, 133A(3): 248–256

[187] Ladd-Acosta C, Hansen  K D, Briem  E, Fallin M D ,  Kaufmann W E ,  Feinberg A P  (2014). Common DNA methylation alterations in multiple brain regions in autism. Mol Psychiatry, 19(8): 862–871

[188] Nardone S, Sams  D S, Reuveni  E, Getselter D ,  Oron O, Karpuj  M, Elliott E  (2014). DNA methylation analysis of the autistic brain reveals multiple dysregulated biological pathways. Transl Psychiatry, 4(9): e433

[189] Elagoz Yuksel M ,  Yuceturk B ,  Karatas O F ,  Ozen M, Dogangun  B (2016). The altered promoter methylation of oxytocin receptor gene in autism. J Neurogenet, 30(3-4): 280–284

[190] Gregory S G, Connelly  J J, Towers  A J, Johnson  J, Biscocho D ,  Markunas C A ,  Lintas C ,  Abramson R K ,  Wright H H ,  Ellis P ,  Langford C F ,  Worley G ,  Delong G R ,  Murphy S K ,  Cuccaro M L ,  Persico A ,  Pericak-Vance M A  (2009). Genomic and epigenetic evidence for oxytocin receptor deficiency in autism. BMC Med, 7(1): 62

[191] Jiang Y H, Sahoo  T, Michaelis R C ,  Bercovich D ,  Bressler J ,  Kashork C D ,  Liu Q, Shaffer  L G, Schroer  R J, Stockton  D W, Spielman  R S, Stevenson  R E, Beaudet  A L (2004). A mixed epigenetic/genetic model for oligogenic inheritance of autism with a limited role for UBE3A. Am J Med Genet A, 131(1): 1–10 

[192] Nagarajan R P ,  Hogart A R ,  Gwye Y, Martin  M R, LaSalle  J M (2006). Reduced MeCP2 expression is frequent in autism frontal cortex and correlates with aberrant MECP2 promoter methylation. Epigenetics, 1(4): e1–e11

[193] Zhu L, Wang  X, Li X L ,  Towers A ,  Cao X, Wang  P, Bowman R ,  Yang H, Goldstein  J, Li Y J ,  Jiang Y H  (2014). Epigenetic dysregulation of SHANK3 in brain tissues from individuals with autism spectrum disorders. Hum Mol Genet, 23(6): 1563–1578

[194] Shulha H P, Cheung  I, Whittle C ,  Wang J, Virgil  D, Lin C L ,  Guo Y, Lessard  A, Akbarian S ,  Weng Z (2012). Epigenetic signatures of autism: trimethylated H3K4 landscapes in prefrontal neurons. Arch Gen Psychiatry, 69(3): 314–324

[195] Sun W, Poschmann  J, Cruz-Herrera Del Rosario  R, Parikshak N N ,  Hajan H S ,  Kumar V ,  Ramasamy R ,  Belgard T G ,  Elanggovan B ,  Wong C C ,  Mill J, Geschwind  D H, Prabhakar  S (2016). Histone Acetylome-wide Association Study of Autism Spectrum Disorder. Cell, 167(5): 1385–1397.e11

[196] Hernandez D G ,  Nalls M A ,  Gibbs J R ,  Arepalli S ,  van der Brug M ,  Chong S ,  Moore M ,  Longo D L ,  Cookson M R ,  Traynor B J ,  Singleton A B  (2011). Distinct DNA methylation changes highly correlated with chronological age in the human brain. Hum Mol Genet, 20(6): 1164–1172

[197] Lu H, Liu  X, Deng Y ,  Qing H (2013). DNA methylation, a hand behind neurodegenerative diseases. Front Aging Neurosci, 5: 85

[198] Lu T, Aron  L, Zullo J ,  Pan Y, Kim  H, Chen Y ,  Yang T H ,  Kim H M ,  Drake D ,  Liu X S ,  Bennett D A ,  Colaiácovo M P ,  Yankner B A  (2014). REST and stress resistance in ageing and Alzheimer’s disease. Nature, 507(7493): 448–454

[199] De Jager P L ,  Srivastava G ,  Lunnon K ,  Burgess J ,  Schalkwyk L C ,  Yu L, Eaton  M L, Keenan  B T, Ernst  J, McCabe C ,  Tang A, Raj  T, Replogle J ,  Brodeur W ,  Gabriel S ,  Chai H S ,  Younkin C ,  Younkin S G ,  Zou F, Szyf  M, Epstein C B ,  Schneider J A ,  Bernstein B E ,  Meissner A ,  Ertekin-Taner N ,  Chibnik L B ,  Kellis M ,  Mill J, Bennett  D A (2014). Alzheimer’s disease: early alterations in brain DNA methylation at ANK1, BIN1, RHBDF2 and other loci. Nat Neurosci, 17(9): 1156–1163

[200] Lunnon K, Smith  R, Hannon E ,  De Jager P L ,  Srivastava G ,  Volta M ,  Troakes C ,  Al-Sarraj S ,  Burrage J ,  Macdonald R ,  Condliffe D ,  Harries L W ,  Katsel P ,  Haroutunian V ,  Kaminsky Z ,  Joachim C ,  Powell J ,  Lovestone S ,  Bennett D A ,  Schalkwyk L C ,  Mill J (2014). Methylomic profiling implicates cortical deregulation of ANK1 in Alzheimer’s disease. Nat Neurosci, 17(9): 1164–1170

[201] Chouliaras L, Mastroeni  D, Delvaux E ,  Grover A ,  Kenis G ,  Hof P R ,  Steinbusch H W ,  Coleman P D ,  Rutten B P ,  van den Hove D L  (2013). Consistent decrease in global DNA methylation and hydroxymethylation in the hippocampus of Alzheimer’s disease patients. Neurobiol Aging, 34(9): 2091–2099

[202] Mastroeni D, McKee  A, Grover A ,  Rogers J ,  Coleman P D  (2009). Epigenetic differences in cortical neurons from a pair of monozygotic twins discordant for Alzheimer’s disease. PLoS One, 4(8): e6617

[203] Wang S C, Oelze  B, Schumacher A  (2008). Age-specific epigenetic drift in late-onset Alzheimer’s disease. PLoS One, 3(7): e2698

[204] Bakulski K M, Dolinoy  D C, Sartor  M A, Paulson  H L, Konen  J R, Lieberman  A P, Albin  R L, Hu  H, Rozek L S  (2012). Genome-wide DNA methylation differences between late-onset Alzheimer’s disease and cognitively normal controls in human frontal cortex. J Alzheimers Dis, 29(3): 571–588 

[205] Savas J N, Makusky  A, Ottosen S ,  Baillat D ,  Then F, Krainc  D, Shiekhattar R ,  Markey S P ,  Tanese N  (2008). Huntington’s disease protein contributes to RNA-mediated gene silencing through association with Argonaute and P bodies. Proc Natl Acad Sci USA, 105(31): 10820–10825

[206] Buckley N J, Johnson  R, Zuccato C ,  Bithell A ,  Cattaneo E  (2010). The role of REST in transcriptional and epigenetic dysregulation in Huntington’s disease. Neurobiol Dis, 39(1): 28–39

[207] Zuccato C, Tartari  M, Crotti A ,  Goffredo D ,  Valenza M ,  Conti L ,  Cataudella T ,  Leavitt B R ,  Hayden M R ,  Timmusk T ,  Rigamonti D ,  Cattaneo E  (2003). Huntingtin interacts with REST/NRSF to modulate the transcription of NRSE-controlled neuronal genes. Nat Genet, 35(1): 76–83

[208] Zuccato C, Belyaev  N, Conforti P ,  Ooi L, Tartari  M, Papadimou E ,  MacDonald M ,  Fossale E ,  Zeitlin S ,  Buckley N ,  Cattaneo E  (2007). Widespread disruption of repressor element-1 silencing transcription factor/neuron-restrictive silencer factor occupancy at its target genes in Huntington’s disease. J Neurosci, 27(26): 6972–6983

[209] von Schimmelmann M ,  Feinberg P A ,  Sullivan J M ,  Ku S M ,  Badimon A ,  Duff M K ,  Wang Z, Lachmann  A, Dewell S ,  Ma’ayan A ,  Han M H ,  Tarakhovsky A ,  Schaefer A  (2016). Polycomb repressive complex 2 (PRC2) silences genes responsible for neurodegeneration. Nat Neurosci, 19(10): 1321–1330

[210] Wang F, Yang  Y, Lin X ,  Wang J Q ,  Wu Y S ,  Xie W, Wang  D, Zhu S ,  Liao Y Q ,  Sun Q, Yang  Y G, Luo  H R, Guo  C, Han C ,  Tang T S  (2013). Genome-wide loss of 5-hmC is a novel epigenetic feature of Huntington’s disease. Hum Mol Genet, 22(18): 3641–3653

Acknowledgements

The work is supported by grants from NSFC (31371059), NSFC (31671104), and Beijing Municipal Science & Technology Commission (Z161100000216126) to J.-S.G. J.-S.G. is supported by Beijing Nova program (2015B057).

Compliance with ethics guidelines

Ji-Song Guan declares that he has no conclict of interest. This manuscript is a review article and does not involve a research protocol requiring approval by the relevant institutional review board or ethics committee.

RIGHTS & PERMISSIONS

2017 Higher Education Press and Springer-Verlag Berlin Heidelberg