Dynamic methylation driven by neuronal activity in hippocampal neurons impacts complex behavior

Abstract

Epigenetic processes are well-known to play critical roles in learning and memory. Among epigenetic processes, accumulating data suggests that DNA methylation in particular is a critical determinant of learning and memory. In vitro data have suggested that DNA methyltransferase inhibitors can trigger DNA demethylation and subsequent gene expression of the brain-derived neurotrophic factor gene in an activity dependent manner. To examine if these processes occur in vivo, we chronically infused DNMT inhibitors into the hippocampus and examined the impact on behavior. We find that chronic DNMT inhibition in the hippocampus results in increased anxiety-related behavior and deficits in context-dependent fear conditioning accompanied by an increase in BDNF expression. Gene expression changes were blocked by pretreatment with the NMDA receptor antagonist AP5, suggesting that DNMT inhibition enhances gene expression in an activity-dependent manner and that, conversely, the behavior deficits and abnormal gene expression are facilitated by NMDA receptor activity.

Keywords

DNA methylation / NMDA receptors / learning and memory / behavior / hippocampus

References

[1] Abel T, Nguyen P V, Barad M, Deuel T A, Kandel E R, Bourtchouladze R (1997). Genetic demonstration of a role for PKA in the late phase of LTP and in hippocampus-based long-term memory. Cell, 88(5): 615–626

[2] Adachi M, Autry A E, Covington H E 3rd, Monteggia L M (2009). MeCP2-mediated transcription repression in the basolateral amygdala may underlie heightened anxiety in a mouse model of Rett syndrome. J Neurosci, 29(13): 4218–4227

[3] Allsop S A, Vander Weele C M, Wichmann R, Tye K M (2014). Optogenetic insights on the relationship between anxiety-related behaviors and social deficits. Front Behav Neurosci, 8: 241

[4] Amir R E, Van den Veyver I B, Wan M, Tran C Q, Francke U, Zoghbi H Y (1999). Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2. Nat Genet, 23(2): 185–188

[5] Bergink V, van Megen H J, Westenberg H G (2004). Glutamate and anxiety. Eur Neuropsychopharmacol, 14(3): 175–183

[6] Berton O, McClung C A, Dileone R J, Krishnan V, Renthal W, Russo S J, Graham D, Tsankova N M, Bolanos C A, Rios M, Monteggia L M, Self D W, Nestler E J (2006). Essential role of BDNF in the mesolimbic dopamine pathway in social defeat stress. Science, 311(5762): 864–868

[7] Bird A (2002). DNA methylation patterns and epigenetic memory. Genes Dev, 16(1): 6–21

[8] Charney D S, Deutch A (1996). A functional neuroanatomy of anxiety and fear: implications for the pathophysiology and treatment of anxiety disorders. Crit Rev Neurobiol, 10(3-4): 419–446

[9] Davis S, Butcher S P, Morris R G (1992). The NMDA receptor antagonist D-2-amino-5-phosphonopentanoate (D-AP5) impairs spatial learning and LTP in vivo at intracerebral concentrations comparable to those that block LTP in vitro. J Neurosci, 12(1): 21–34

[10] Day J J, Kennedy A J, Sweatt J D (2015). DNA methylation and its implications and accessibility for neuropsychiatric therapeutics. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 55(1): 591–611

[11] Feng J, Zhou Y, Campbell S L, Le T, Li E, Sweatt J D, Silva A J, Fan G (2010). Dnmt1 and Dnmt3a maintain DNA methylation and regulate synaptic function in adult forebrain neurons. Nat Neurosci, 13(4): 423–430

[12] Gemelli T, Berton O, Nelson E D, Perrotti L I, Jaenisch R, Monteggia L M (2006). Postnatal loss of methyl-CpG binding protein 2 in the forebrain is sufficient to mediate behavioral aspects of Rett syndrome in mice. Biol Psychiatry, 59(5): 468–476

[13] Hansen R S, Wijmenga C, Luo P, Stanek A M, Canfield T K, Weemaes C M, Gartler S M (1999). The DNMT3B DNA methyltransferase gene is mutated in the ICF immunodeficiency syndrome. Proc Natl Acad Sci USA, 96(25): 14412–14417

[14] Levenson J M, Sweatt J D (2006). Epigenetic mechanisms: a common theme in vertebrate and invertebrate memory formation. Cell Mol Life Sci, 63(9): 1009–1016

[15] Li X, Wei W, Ratnu V S, Bredy T W (2013). On the potential role of active DNA demethylation in establishing epigenetic states associated with neural plasticity and memory. Neurobiol Learn Mem, 105: 125–132

[16] Ma D K, Jang M H, Guo J U, Kitabatake Y, Chang M L, Pow-Anpongkul N, Flavell R A, Lu B, Ming G L, Song H (2009). Neuronal activity-induced Gadd45b promotes epigenetic DNA demethylation and adult neurogenesis. Science, 323(5917): 1074–1077

[17] Madabhushi R, Gao F, Pfenning A R, Pan L, Yamakawa S, Seo J, Rueda R, Phan T X, Yamakawa H, Pao P C, Stott R T, Gjoneska E, Nott A, Cho S, Kellis M, Tsai L H (2015). Activity-induced DNA breaks govern the expression of neuronal early-response genes. Cell, 161(7): 1592–1605

[18] Martinowich K, Hattori D, Wu H, Fouse S, He F, Hu Y, Fan G, Sun Y E (2003). DNA methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF gene regulation. Science, 302(5646): 890–893

[19] Miller C A, Sweatt J D (2007). Covalent modification of DNA regulates memory formation. Neuron, 53(6): 857–869

[20] Monteggia L M, Barrot M, Powell C M, Berton O, Galanis V, Gemelli T, Meuth S, Nagy A, Greene R W, Nestler E J (2004). Essential role of brain-derived neurotrophic factor in adult hippocampal function. Proc Natl Acad Sci USA, 101(29): 10827–10832

[21] Morris M J, Adachi M, Na E S, Monteggia L M (2014). Selective role for DNMT3a in learning and memory. Neurobiol Learn Mem, 115: 30–37

[22] Morris M J, Monteggia L M (2014). Role of DNA methylation and the DNA methyltransferases in learning and memory. Dialogues Clin Neurosci, 16(3): 359–371

[23] Na E S, Morris M J, Nelson E D, Monteggia L M (2014). GABAA receptor antagonism ameliorates behavioral and synaptic impairments associated with MeCP2 overexpression. Neuropsychopharmacology, 39(8): 1946–1954

[24] Na E S, Nelson E D, Adachi M, Autry A E, Mahgoub M A, Kavalali E T, Monteggia L M (2012). A mouse model for MeCP2 duplication syndrome: MeCP2 overexpression impairs learning and memory and synaptic transmission. J Neurosci, 32(9): 3109–3117

[25] Nelson E D, Kavalali E T, Monteggia L M (2008). Activity-dependent suppression of miniature neurotransmission through the regulation of DNA methylation. J Neurosci, 28(2): 395–406

[26] Nelson E D, Monteggia L M (2011). Epigenetics in the mature mammalian brain: effects on behavior and synaptic transmission. Neurobiol Learn Mem, 96(1): 53–60

[27] Papaleo F, Silverman J L, Aney J, Tian Q, Barkan C L, Chadman K K, Crawley J N (2011). Working memory deficits, increased anxiety-like traits, and seizure susceptibility in BDNF overexpressing mice. Learn Mem, 18(8): 534–544

[28] Peña C J, Bagot R C, Labonté B, Nestler E J (2014). Epigenetic signaling in psychiatric disorders. J Mol Biol, 426(20): 3389–3412

[29] Phillips R G, LeDoux J E (1992). Differential contribution of amygdala and hippocampus to cued and contextual fear conditioning. Behav Neurosci, 106(2): 274–285

[30] Rudenko A, Tsai L H (2014). Epigenetic regulation in memory and cognitive disorders. Neuroscience, 264: 51–63

[31] Sui L, Wang Y, Ju L H, Chen M (2012). Epigenetic regulation of reelin and brain-derived neurotrophic factor genes in long-term potentiation in rat medial prefrontal cortex. Neurobiol Learn Mem, 97(4): 425–440

[32] Turner G, Webb T, Wake S, Robinson H (1996). Prevalence of fragile X syndrome. Am J Med Genet, 64(1): 196–197

[33] Xiao Z, Jaiswal M K, Deng P Y, Matsui T, Shin H S, Porter J E, Lei S (2012). Requirement of phospholipase C and protein kinase C in cholecystokinin-mediated facilitation of NMDA channel function and anxiety-like behavior. Hippocampus, 22(6): 1438–1450

[34] Zovkic I B, Paulukaitis B S, Day J J, Etikala D M, Sweatt J D (2014). Histone H2A.Z subunit exchange controls consolidation of recent and remote memory. Nature, 515(7528): 582–586

Acknowledgments

This work was supported by the National Institute of Health grant MH081060 (LMM). The authors would like to thank members of the Monteggia laboratory for helpful discussions.

Megumi Adachi is currently employed by Astellas Research Institute of America. Anita Autry and Lisa Monteggia declare they have no conflict of interest. All institutional and national guidelines for the care and use of Laboratory animals were followed.

RIGHTS & PERMISSIONS

2014 Higher Education Press and Springer-Verlag Berlin Heidelberg