The interaction between the Wnt/β-catenin signaling cascade and PKG activation in cancer

Abstract

The activation of the Wnt/β-catenin signaling cascade has been well studied and documented in colorectal cancer (CRC). The long-term use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) has been shown to reduce the incidence and risk of death from CRC in numerous epidemiological studies. The NSAID sulindac has also been reported to cause regression of precancerous adenomas in individuals with familial adenomatous polyposis who are at high risk of developing CRC. The mechanism responsible for cancer chemopreventive activity of NSAIDs is not well understood but may be unrelated to their cyclooxygenase inhibitory activity. Emerging evidence suggests that sulindac inhibits the growth of colon tumor cells by suppressing the activity of certain phosphodiesterase isozymes to activate cGMP-dependent protein kinase, PKG, through the elevation of the second messenger cyclic guanosine monophosphote, cGMP. PKG activation has been shown to inhibit the nuclear translocation of β-catenin, reduce β-catenin mRNA and protein levels, and suppress the transcriptional activity of β-catenin. This review describes the relationship between the Wnt/β-catenin signaling cascade and the activation of PKG through PDE inhibition and elevation of intracellular cGMP levels.

Keywords

Wnt / β-catenin / PKG / cGMP / PDE / NSAID / colon cancer / breast cancer

References

[1] Siegel  R, Desantis  C, Jemal  A . Colorectal cancer statistics, 2014[J]. CA Cancer J Clin, 2014, 64(2): 104–117

[2] Vogelstein  B ,  Papadopoulos N ,  Velculescu  VE , Cancer genome  landscapes[J].  Science, 2013, 339(6127): 1546–1558

[3] Binefa  G, Rodríguez-Moranta  F, Teule  A , Colorectal cancer: from prevention to personalized medicine[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(22): 6786–6808

[4] Willert  K, Nusse  R. Wnt proteins[J]. Cold Spring Harb Perspect Biol, 2012, 4(9): a007864

[5] Clevers  H, Nusse  R. Wnt/β-catenin signaling and disease[J]. Cell, 2012, 149(6): 1192–1205

[6] Yost  C, Torres  M, Miller  JR , The axis-inducing activity, stability, and subcellular distribution of beta-catenin is regulated in Xenopus embryos by glycogen synthase kinase 3[J]. Genes Dev, 1996, 10(12): 1443–1454

[7] Winston  JT, Strack  P, Beer-Romero  P, The SCFbeta-TRCP-ubiquitin ligase complex associates specifically with phosphorylated destruction motifs in IkappaBalpha and β-catenin and stimulates IkappaBalpha ubiquitination in vitro[J]. Genes Dev, 1999, 13(3): 270–283

[8] González-Sancho  JM ,  Greer  YE ,  Abrahams CL , Functional consequences of Wnt-induced dishevelled 2 phosphorylation in canonical and noncanonical Wnt signaling[J]. J Biol Chem, 2013, 288(13): 9428–9437

[9] He  TC, Sparks  AB, Rago  C , Identification of c-MYC as a target of the APC pathway[J]. Science, 1998, 281(5382): 1509–1512

[10] Shtutman  M, Zhurinsky  J, Simcha  I , The cyclin D1 gene is a target of the β-catenin/LEF-1 pathway[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 1999, 96(10): 5522–5527

[11] Li  N, Lee  K, Xi  Y , Phosphodiesterase 10A: a novel target for selective inhibition of colon tumor cell growth and β-catenin-dependent TCF transcriptional activity[J]. Oncogene, 2015, 34(12): 1499–1509

[12] Lee  K, b-catenin nuclear translocation in colorectal cancer cells is suppressed by PDE10A inhibition, cGMP elevation, and activation of PKG[J]. Oncotarget, 2015

[13] Koh  TJ, Bulitta  CJ, Fleming  JV , Gastrin is a target of the β-catenin/TCF-4 growth-signaling pathway in a model of intestinal polyposis[J]. J Clin Invest, 2000, 106(4): 533–539

[14] Kolligs  FT, Nieman  MT, Winer  I , ITF-2, a downstream target of the Wnt/TCF pathway, is activated in human cancers with β-catenin defects and promotes neoplastic transformation[J]. Cancer Cell, 2002, 1(2): 145–155

[15] Kinzler  KW, Vogelstein  B. Lessons from hereditary colorectal cancer[J]. Cell, 1996, 87(2): 159–170

[16] Munemitsu  S, Albert  I, Souza  B , Regulation of intracellular beta-catenin levels by the adenomatous polyposis coli (APC) tumor-suppressor protein[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 1995, 92(7): 3046–3050

[17] Shoemaker  AR ,  Gould KA ,  Luongo  C , Studies of neoplasia in the Min mouse[J]. Biochim Biophys Acta, 1997, 1332(2): F25–F48

[18] Moser  AR, Shoemaker  AR, Connelly  CS , Homozygosity for the Min allele of Apc results in disruption of mouse development prior to gastrulation[J]. Dev Dyn, 1995, 203(4): 422–433

[19] Cooper  HS, Chang  WC, Coudry  R , Generation of a unique strain of multiple intestinal neoplasia (Apc(+/Min-FCCC)) mice with significantly increased numbers of colorectal adenomas[J]. Mol Carcinog, 2005, 44(1): 31–41

[20] Woo  DK, Kim  HS, Lee  HS , Altered expression and mutation of β-catenin gene in gastric carcinomas and cell lines[J]. Int J Cancer, 2001, 95(2): 108–113

[21] Abraham  SC, Nobukawa  B, Giardiello  FM , Sporadic fundic gland polyps: common gastric polyps arising through activating mutations in the β-catenin gene[J]. Am J Pathol, 2001, 158(3): 1005–1010

[22] Giles  RH, van Es  JH, Clevers  H . Caught up in a Wnt storm: Wnt signaling in cancer[J]. Biochim Biophys Acta, 2003, 1653(1): 1–24

[23] Björklund  P ,  Lindberg D ,  Akerström  G , Stabilizing mutation of CTNNB1/beta-catenin and protein accumulation analyzed in a large series of parathyroid tumors of Swedish patients[J]. Mol Cancer, 2008, 7: 53

[24] McCubrey  JA, Steelman  LS, Bertrand  FE , GSK-3 as potential target for therapeutic intervention in cancer[J]. Oncotarget, 2014, 5(10): 2881–2911

[25] Chan  TA. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, apoptosis, and colon-cancer chemoprevention[J]. Lancet Oncol, 2002, 3(3): 166–174

[26] Giardiello  FM ,  Hamilton SR ,  Krush  AJ , Treatment of colonic and rectal adenomas with sulindac in familial adenomatous polyposis[J]. N Engl J Med, 1993, 328(18): 1313–1316

[27] Beazer-Barclay  Y ,  Levy  DB ,  Moser AR , Sulindac suppresses tumorigenesis in the Min mouse[J]. Carcinogenesis, 1996, 17(8): 1757–1760

[28] Piazza  GA, Alberts  DS, Hixson  LJ , Sulindac sulfone inhibits azoxymethane-induced colon carcinogenesis in rats without reducing prostaglandin levels[J]. Cancer Res, 1997, 57(14): 2909–2915

[29] Strong  HA, Warner  NJ, Renwick  AG , Sulindac metabolism: the importance of an intact colon[J]. Clin Pharmacol Ther, 1985, 38(4): 387–393

[30] Arber  N, Kuwada  S, Leshno  M , , and the Exisulind Study Group. Sporadic adenomatous polyp regression with exisulind is effective but toxic: a randomised, double blind, placebo controlled, dose-response study[J]. Gut, 2006, 55(3): 367–373

[31] Thompson  WJ, Piazza  GA, Li  H , Exisulind induction of apoptosis involves guanosine 3′,5′-cyclic monophosphate phosphodiesterase inhibition, protein kinase G activation, and attenuated  β-catenin[J].  Cancer Res, 2000, 60(13): 3338–3342

[32] Bender  AT, Beavo  JA. Cyclic nucleotide phosphodiesterases: molecular regulation to clinical use[J]. Pharmacol Rev, 2006, 58(3): 488–520

[33] Scott  JD. Cyclic nucleotide-dependent protein kinases[J]. Pharmacol Ther, 1991, 50(1): 123–145

[34] Zaccolo  M, Movsesian  MA. cAMP and cGMP signaling cross-talk: role of phosphodiesterases and implications for cardiac pathophysiology[J]. Circ Res, 2007, 100(11): 1569–1578

[35] White  RE, Kryman  JP, El-Mowafy  AM , cAMP-dependent vasodilators cross-activate the cGMP-dependent protein kinase to stimulate BK(Ca) channel activity in coronary artery smooth muscle cells[J]. Circ Res, 2000, 86(8): 897–905

[36] Tinsley  HN, Gary  BD, Keeton  AB , Sulindac sulfide selectively inhibits growth and induces apoptosis of human breast tumor cells by phosphodiesterase 5 inhibition, elevation of cyclic GMP, and activation of protein kinase G[J]. Mol Cancer Ther, 2009, 8(12): 3331–3340

[37] TinsleyHN, Gary BD, KeetonAB , Inhibition of PDE5 by Sulindac Sulfide selectively induces apoptosis and attenuates oncogenic Wnt/-Catenin–mediated transcription in human breast tumor cells[J]. Cancer Prev Res  (Phila.  Pa.), 2011, 4(8): 1275–1284.

[38] WhittJD, Li N, TinsleyHN ,  A novel sulindac derivative that potently suppresses colon tumor cell growth by inhibiting cGMP phosphodiesterase and β-catenin transcriptional activity[J]. Cancer Prev Res (Phila), 2012, 5(6): 822–833.

[39] Saravani  R, Karami-Tehrani  F, Hashemi  M , Inhibition of phosphodiestrase 9 induces cGMP accumulation and apoptosis in human breast cancer cell lines, MCF-7 and MDA-MB-468[J]. Cell Prolif, 2012, 45(3): 199–206

[40] Bernard  JJ, Lou  YR, Peng  QY , PDE2 is a novel target for attenuating tumor formation in a mouse model of UVB-induced skin carcinogenesis[J]. PLoS One, 2014, 9(10): e109862

[41] Zhang  L, Murray  F, Zahno  A , Cyclic nucleotide phosphodiesterase profiling reveals increased expression of phosphodiesterase 7B in chronic lymphocytic leukemia[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008, 105(49): 19532–19537

[42] Kwon  IK, Wang  R, Thangaraju  M , PKG inhibits TCF signaling in colon cancer cells by blocking β-catenin expression and activating FOXO4[J]. Oncogene, 2010, 29(23): 3423–3434

[43] Babykutty  S, Suboj  P, Srinivas  P , Insidious role of nitric oxide in migration/invasion of colon cancer cells by upregulating MMP-2/9 via activation of cGMP-PKG-ERK signaling pathways[J]. Clin Exp Metastasis, 2012, 29(5): 471–492

[44] Deguchi  A, Thompson  WJ, Weinstein  IB . Activation of protein kinase G is sufficient to induce apoptosis and inhibit cell migration in colon cancer cells[J]. Cancer Res, 2004, 64(11): 3966–3973

[45] Wolfertstetter  S ,  Huettner  JP ,  Schlossmann J . cGMP-Dependent Protein Kinase Inhibitors in Health and Disease[J]. Pharmaceuticals (Basel), 2013, 6(2): 269–286

[46] Hofmann  F. The biology of cyclic GMP-dependent protein kinases[J]. J Biol Chem, 2005, 280(1): 1–4

[47] Rahbi  H, Narayan  H, Jones  DJL , The uroguanylin system and human disease[J]. Clin Sci (Lond), 2012, 123(12): 659–668

[48] Soh  JW, Kazi  JU, Li  H , Celecoxib-induced growth inhibition in SW480 colon cancer cells is associated with activation of protein kinase G[J]. Mol Carcinog, 2008, 47(7): 519–525

[49] Deguchi  A, Soh  JW, Li  H , Vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP) phosphorylation provides a biomarker for the action of exisulind and related agents that activate protein kinase G[J]. Mol Cancer Ther, 2002, 1(10): 803–809

[50] Li  N, Xi  Y, Tinsley  HN , Sulindac selectively inhibits colon tumor cell growth by activating the cGMP/PKG pathway to suppress Wnt/β-catenin signaling[J]. Mol Cancer Ther, 2013, 12(9): 1848–1859

[51] Li  N, Chen  X, Zhu  B , Suppression of β-catenin/TCF transcriptional activity and colon tumor cell growth by dual inhibition of PDE5 and 10[J]. Oncotarget, 2015, 6(29): 27403–27415

[52] Lu  W, Tinsley  HN, Keeton  A , Suppression of Wnt/β-catenin signaling inhibits prostate cancer cell proliferation[J]. Eur J Pharmacol, 2009, 602(1): 8–14

[53] Lepourcelet  M ,  Chen YN ,  France  DS , Small-molecule antagonists of the oncogenic Tcf/β-catenin protein complex[J]. Cancer Cell, 2004, 5(1): 91–102

[54] Guan  H, Tan  P, Xie  L , FOXO1 inhibits osteosarcoma oncogenesis via Wnt/β-catenin pathway suppression[J]. Oncogenesis, 2015, 4(9): e166

RIGHTS & PERMISSIONS

2017 2017 by the Journal of Biomedical Research. All rights reserved.