Exosomes and their role in the micro-/macro-environment: a comprehensive review

Abstract

The importance of extracellular vesicles (EVs) in cell-cell communication has long been recognized due to their ability to transfer important cellular cargoes such as DNA, mRNA, miRNAs, and proteins to target cells. Compelling evidence supports the role of EVs in the horizontal transfer of cellular material which has the potential to influence normal cellular physiology and promote various disease states. Of the different types of EVs, exosomes have garnered much attention in the past decade due to their abundance in various biological fluids and ability to affect multiple organ systems. The main focus of this review will be on cancer and how cancer-derived exosomes are important mediators of metastasis, angiogenesis, immune modulation, and the tumor macro-/microenvironment. We will also discuss exosomes as potential biomarkers for cancers due to their abundance in biological fluids, ease of uptake, and cellular content. Exosome use in diagnosis, prognosis, and in establishing treatment regimens has enormous potential to revolutionize patient care.

Keywords

tumor macro-environment / microenvironment / exosomes / cancer / biomarker / therapeutics / metastasis

References

[1] Chargaff E, West  R. The biological significance of the thromboplastic protein of blood[J]. J Biol Chem, 1946, 166(1): 189–197.

[2] Johnstone RM, Adam  M, Hammond JR , Vesicle formation during reticulocyte maturation. Association of plasma membrane activities with released vesicles (exosomes)[J]. J Biol Chem, 1987, 262(19): 9412–9420.

[3] Théry C, Ostrowski  M, Segura E . Membrane vesicles as conveyors of immune responses[J]. Nat Rev Immunol, 2009, 9(8): 581–593.

[4] Zitvogel L, Regnault  A, Lozier A , Eradication of established murine tumors using a novel cell-free vaccine: dendritic cell-derived exosomes[J]. Nat Med, 1998, 4(5): 594–600.

[5] Thakur BK, Zhang  H, Becker A , Double-stranded DNA in exosomes: a novel biomarker in cancer detection[J]. Cell Res, 2014, 24(6): 766–769.

[6] Taylor DD, Gercel-Taylor  C. MicroRNA signatures of tumor-derived exosomes as diagnostic biomarkers of ovar-ian cancer[J]. Gynecol Oncol, 2008, 110(1): 13–21.

[7] Mathivanan S, Ji  H, Simpson RJ . Exosomes: extracellular organelles important in intercellular communication[J]. J Proteomics, 2010, 73(10): 1907–1920.

[8] Wolf P. The nature and significance of platelet products in human plasma[J]. Br J Haematol, 1967, 13(3): 269–288.

[9] Meckes DG Jr, Raab-Traub  N. Microvesicles and viral infection[J]. J Virol, 2011, 85(24): 12844–12854.

[10] György B, Szabó TG, Pásztói M, Membrane vesicles, current state-of-the-art: emerging role of extracellular ves-icles[J]. Cell Mol Life Sci, 2011, 68(16): 2667–2688.

[11] Mathivanan S, Ji  H, Simpson RJ . Exosomes: extracellular organelles important in intercellular communication[J]. J Proteomics, 2010, 73(10): 1907–1920.

[12] Morvan J, Rinaldi  B, Friant S . Pkh1/2-dependent phospho-rylation of Vps27 regulates ESCRT-I recruitment to endosomes[J]. Mol Biol Cell, 2012, 23(20): 4054–4064.

[13] Adell MA, Vogel  GF, Pakdel M , Coordinated binding of Vps4 to ESCRT-III drives membrane neck constriction during MVB vesicle formation[J]. J Cell Biol, 2014, 205(1): 33–49.

[14] Colombo M, Moita  C, van Niel G , Analysis of ESCRT functions in exosome biogenesis, composition and secretion highlights the heterogeneity of extracellular vesicles[J]. J Cell Sci, 2013, 126(Pt 24): 5553–5565.

[15] Bobrie A, Colombo  M, Raposo G , Exosome secretion: molecular mechanisms and roles in immune responses[J]. Traffic, 2011, 12(12): 1659–1668.

[16] Buschow SI, Nolte-’t Hoen  EN, van Niel G , MHC II in dendritic cells is targeted to lysosomes or T cell-induced exosomes via distinct multivesicular body pathways[J]. Traffic, 2009, 10(10): 1528–1542.

[17] Trajkovic K, Hsu  C, Chiantia S , Ceramide triggers budding of exosome vesicles into multivesicular endosomes[J]. Science, 2008, 319(5867): 1244–1247.

[18] Baietti MF, Zhang  Z, Mortier E , Syndecan-syntenin-ALIX regulates the biogenesis of exosomes[J]. Nat Cell Biol, 2012, 14(7): 677–685.

[19] Savina A, Vidal  M, Colombo MI . The exosome pathway in K562 cells is regulated by Rab11[J]. J Cell Sci, 2002, 115(Pt 12): 2505–2515.

[20] Savina A, Fader  CM, Damiani MT , Rab11 promotes docking and fusion of multivesicular bodies in a calci-um-dependent manner[J]. Traffic, 2005, 6(2): 131–143.

[21] Hsu C, Morohashi  Y, Yoshimura S , Regulation of exosome secretion by Rab35 and its GTPase-activating proteins TBC1D10A-C[J]. J Cell Biol, 2010, 189(2): 223–232.

[22] Ostrowski M, Carmo  NB, Krumeich S , Rab27a and Rab27b control different steps of the exosome secretion pathway[J]. Nat Cell Biol, 2010, 12(1): 19–30., 1–13.

[23] Théry C. Exosomes: secreted vesicles and intercellular communications[J]. F1000 Biol Rep, 2011, 3(15): 15.

[24] Quah BJ, O’Neill  HC. The immunogenicity of dendritic cell-derived exosomes[J]. Blood Cells Mol Dis, 2005, 35(2): 94–110.

[25] Obregon C, Rothen-Rutishauser  B, Gerber P , Active uptake of dendritic cell-derived exovesicles by epithe-lial cells induces the release of inflammatory mediators through a TNF-alpha-mediated pathway[J]. Am J Pathol, 2009, 175(2): 696–705.

[26] Raposo G, Nijman  HW, Stoorvogel W , B lympho-cytes secrete antigen-presenting vesicles[J]. J Exp Med, 1996, 183(3): 1161–1172.

[27] Montecalvo A, Larregina  AT, Shufesky WJ , Mechanism of transfer of functional microRNAs between mouse dendritic cells via exosomes[J]. Blood, 2012, 119(3): 756–766.

[28] Xiang X, Poliakov  A, Liu C , Induction of mye-loid-derived suppressor cells by tumor exosomes[J]. Int J Cancer, 2009, 124(11): 2621–2633.

[29] Danilin S, Merkel  AR, Johnson JR , Myeloid-derived suppressor cells expand during breast cancer progres-sion and promote tumor-induced bone destruction[J]. Oncoimmunology, 2012, 1(9): 1484–1494.

[30] Li H, Han  Y, Guo Q , Cancer-expanded myeloid-derived suppressor cells induce anergy of NK cells through membrane-bound TGF-beta 1[J]. J Immunol, 2009, 182(1): 240–249.

[31] Ailawadi S, Wang  X, Gu H , Pathologic function and therapeutic potential of exosomes in cardiovascular dis-ease[J]. Biochim Biophys Acta, 2015, 1852(1): 1–11.

[32] Bang C, Batkai  S, Dangwal S , Cardiac fibroblast-derived microRNA passenger strand-enriched exosomes mediate cardiomyocyte hypertrophy[J]. J Clin Invest, 2014, 124(5): 2136–2146.

[33] Makridakis M, Roubelakis  MG, Vlahou A . Stem cells: insights into the secretome[J]. Biochim Biophys Acta, 2013, 1834(11): 2380–2384.

[34] Arslan F, Lai  RC, Smeets MB , Mesenchymal stem cell-derived exosomes increase ATP levels, decrease oxidative stress and activate PI3K/Akt pathway to enhance myocardial viability and prevent adverse remodeling after myocardial ischemia/reperfusion injury[J]. Stem Cell Res, 2013, 10(3): 301–312.

[35] Hanahan D, Weinberg  RA. Hallmarks of cancer: the next generation[J]. Cell, 2011, 144(5): 646–674.

[36] Wittekind C, Neid  M. Cancer invasion and metastasis[J]. Oncology, 2005, 69(Suppl 1): 14–16.

[37] Ramteke A, Ting  H, Agarwal C , Exosomes secreted under hypoxia enhance invasiveness and stemness of prostate cancer cells by targeting adherens junction mol-ecules[J]. Mol Carcinog, 2013.

[38] Tauro BJ, Mathias  RA, Greening DW , Oncogenic H-ras reprograms Madin-Darby canine kidney (MDCK) cell-derived exosomal proteins following epithelial-mesenchymal transition[J]. Mol Cell Proteomics, 2013, 12(8): 2148–2159.

[39] Jeppesen DK, Hvam  ML, Primdahl-Bengtson B, Comparative analysis of discrete exosome fractions obtained by differential centrifugation[J]. J Extracell Vesicles, 2014, 3(25011): 25011.

[40] Fidler IJ. The pathogenesis of cancer metastasis: the ‘seed and soil’ hypothesis revisited[J]. Nat Rev Cancer, 2003, 3(6): 453–458.

[41] Peinado H, Alečković  M, Lavotshkin S , Melanoma exosomes educate bone marrow progenitor cells toward a pro-metastatic phenotype through MET[J]. Nat Med, 2012, 18(6): 883–891.

[42] Zhou W, Fong  MY, Min Y , Cancer-secreted miR-105 destroys vascular endothelial barriers to promote metastasis[J]. Cancer Cell, 2014, 25(4): 501–515.

[43] Costa-Silva B, Aiello  NM, Ocean AJ , Pancreatic can-cer exosomes initiate pre-metastatic niche formation in the liver[J]. Nat Cell Biol, 2015, 17(6): 816–826.

[44] Dvorak HF. Tumors: wounds that do not heal. Similarities between tumor stroma generation and wound healing[J]. N Engl J Med, 1986, 315(26): 1650–1659.

[45] Katoh M. Therapeutics targeting angiogenesis: genetics and epigenetics, extracellular miRNAs and signaling networks (Review).[Review] [J].Int J Mol Med , 2013, 32(4): 763–767.

[46] Roma-Rodrigues C, Fernandes  AR, Baptista PV . Exosome in tumour microenvironment: overview of the crosstalk between normal and cancer cells[J]. Biomed Res Int, 2014, 2014(179486): 179486.

[47] Umezu T, Tadokoro  H, Azuma K , Exosomal miR-135b shed from hypoxic multiple myeloma cells enhances angiogenesis by targeting factor-inhibiting HIF-1[J]. Blood, 2014, 124(25): 3748–3757.

[48] Kucharzewska P, Christianson  HC, Welch JE , Exosomes reflect the hypoxic status of glioma cells and mediate hypoxia-dependent activation of vascular cells during tumor development[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013, 110(18): 7312–7317.

[49] Lin WW, Karin  M. A cytokine-mediated link between innate immunity, inflammation, and cancer[J]. J Clin Invest, 2007, 117(5): 1175–1183.

[50] Coussens LM, Werb  Z. Inflammation and cancer[J]. Nature, 2002, 420(6917): 860–867.

[51] Balkwill F, Charles  KA, Mantovani A . Smoldering and polarized inflammation in the initiation and promotion of malignant disease[J]. Cancer Cell, 2005, 7(3): 211–217.

[52] Grivennikov SI, Greten  FR, Karin M . Immunity, inflam-mation, and cancer[J]. Cell, 2010, 140(6): 883–899.

[53] Akers JC, Gonda  D, Kim R , Biogenesis of extracellu-lar vesicles (EV): exosomes, microvesicles, retrovirus-like vesicles, and apoptotic bodies[J]. J Neurooncol, 2013, 113(1): 1–11.

[54] Nolte-’t Hoen EN ,  Buschow SI ,  Anderton SM , Activated T cells recruit exosomes secreted by dendritic cells via LFA-1[J]. Blood, 2009, 113(9): 1977–1981.

[55] Muntasell A, Berger  AC, Roche PA . T cell-induced secretion of MHC class II-peptide complexes on B cell exosomes[J]. EMBO J, 2007, 26(19): 4263–4272.

[56] Iero M, Valenti  R, Huber V , Tumour-released exosomes and their implications in cancer immunity[J]. Cell Death Differ, 2008, 15(1): 80–88.

[57] Szczepanski MJ, Szajnik  M, Welsh A , Blast-derived microvesicles in sera from patients with acute myeloid leukemia suppress natural killer cell function via mem-brane-associated transforming growth factor-beta1[J]. Haematologica, 2011, 96(9): 1302–1309.

[58] Wieckowski EU, Visus  C, Szajnik M , Tumor-derived microvesicles promote regulatory T cell expansion and induce apoptosis in tumor-reactive activated CD8+ T lym-phocytes[J]. J Immunol, 2009, 183(6): 3720–3730.

[59] Szajnik M, Czystowska  M, Szczepanski MJ , Tumor-derived microvesicles induce, expand and up-regulate biological activities of human regulatory T cells (Treg)[J]. PLoS One, 2010, 5(7): e11469.

[60] Abusamra AJ, Zhong  Z, Zheng X , Tumor exosomes expressing Fas ligand mediate CD8+ T-cell apoptosis[J]. Blood Cells Mol Dis, 2005, 35(2): 169–173.

[61] Théry C, Regnault  A, Garin J , Molecular characteri-zation of dendritic cell-derived exosomes. Selective accu-mulation of the heat shock protein hsc73[J]. J Cell Biol, 1999, 147(3): 599–610.

[62] Al-Zoughbi W, Huang  J, Paramasivan GS , Tumor macroenvironment and metabolism[J]. Semin Oncol, 2014, 41(2): 281–295.

[63] Darnell RB, Posner  JB. Paraneoplastic syndromes involv-ing the nervous system[J]. N Engl J Med, 2003, 349(16): 1543–1554.

[64] Javeed N, Sagar  G, Dutta SK , Pancreatic Cancer-Derived Exosomes Cause Paraneoplastic β-cell Dysfunction[J]. Clin Cancer Res, 2015, 21(7): 1722–1733.

[65] Marleau AM, Chen  CS, Joyce JA , Exosome removal as a therapeutic adjuvant in cancer[J]. J Transl Med, 2012, 10(134): 134.

[66] Bobrie A, Krumeich  S, Reyal F , Rab27a supports exosome-dependent and-independent mechanisms that modify the tumor microenvironment and can pro-mote tumor progression[J]. Cancer Res, 2012, 72(19): 4920–4930.

[67] Tickner JA, Urquhart  AJ, Stephenson SA , Functions and therapeutic roles of exosomes in cancer[J]. Front Oncol, 2014, 4(127): 127.

[68] Parolini I, Federici  C, Raggi C , Microenvironmental pH is a key factor for exosome traffic in tumor cells[J]. J Biol Chem, 2009, 284(49): 34211–34222.

[69] Escudier B, Dorval  T, Chaput N , Vaccination of met-astatic melanoma patients with autologous dendritic cell (DC) derived-exosomes: results of thefirst phase I clinical trial[J]. J Transl Med, 2005, 3(1): 10.

[70] Morse MA, Garst  J, Osada T , A phase I study of dexosome immunotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer[J]. J Transl Med, 2005, 3(1): 9.

[71] Dai S, Wei  D, Wu Z , Phase I clinical trial of autologous ascites-derived exosomes combined with GM-CSF for colorectal cancer[J]. Mol Ther, 2008, 16(4): 782–790.

[72] Viaud S, Terme  M, Flament C , Dendritic cell-derived exosomes promote natural killer cell activation and pro-liferation: a role for NKG2D ligands and IL-15Ralpha[J]. PLoS One, 2009, 4(3): e4942.

[73] Henderson MC, Azorsa  DO. The genomic and proteomic content of cancer cell-derived exosomes[J]. Front Oncol, 2012, 2(38): 38.

[74] Duijvesz D, Burnum-Johnson  KE, Gritsenko MA , Proteomic profiling of exosomes leads to the identification of novel biomarkers for prostate cancer[J]. PLoS One, 2013, 8(12): e82589.

[75] Ji H, Greening  DW, Barnes TW , Proteome profiling of exosomes derived from human primary and metastatic colorectal cancer cells reveal differential expression of key metastatic factors and signal transduction components[J]. Proteomics, 2013, 13(10-11): 1672–1686.

[76] Melo SA, Luecke  LB, Kahlert C , Glypican-1 identifies cancer exosomes and detects early pancreatic cancer[J]. Nature, 2015, 523(7559): 177–182.

[77] Rabinowits G, Gerçel-Taylor  C, Day JM , Exosomal microRNA: a diagnostic marker for lung cancer[J]. Clin Lung Cancer, 2009, 10(1): 42–46.

[78] Que R, Ding  G, Chen J , Analysis of serum exosomal microRNAs and clinicopathologic features of patients with pancreatic adenocarcinoma[J]. World J Surg Oncol, 2013, 11(219): 219.

[79] Takeshita N, Hoshino  I, Mori M , Serum microRNA expression profile: miR-1246 as a novel diagnostic and prognostic biomarker for oesophageal squamous cell car-cinoma[J]. Br J Cancer, 2013, 108(3): 644–652.

[80] Mitchell PS, Parkin  RK, Kroh EM , Circulating microRNAs as stable blood-based markers for cancer detection[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008, 105(30): 10513–10518.

[81] Lin J, Li  J, Huang B , Exosomes: novel biomarkers for clinical diagnosis[J]. Scientific World Journal, 2015, 2015(657086): 657086.

Acknowledgments

This work was partly supported by Florida Department of Health Cancer Research Chair Funding, NIH fund-ing (CA150190, HL 70567 and CA78383, and Mayo Clinic Pancreatic Cancer SPORE P50 CA102701 Pilot Project) to DM and NCI training grant 1T32 CA148073 (to DM) Pre-doctoral fellowship to NJ.

RIGHTS & PERMISSIONS

2017 2017 by the Journal of Biomedical Research. All rights reserved