Complex role of autophagy in regulation of hepatic lipid and lipoprotein metabolism

Abstract

Discovering new therapeutic interventions to treat lipid and lipoprotein disorders is of great interest and the discovery of autophagy as a regulator of lipid metabolism has opened up new avenues for targeting modulators of this pathway. Autophagy is a degradative process that targets cellular components to the lysosome and recent studies have indicated a role for autophagy in regulating hepatic lipid metabolism (known as lipophagy) as well as lipoprotein assembly. Autophagy directly targets apolipoprotein B-100 (apoB100), the structural protein component of very low-density lipoproteins (VLDLs), and further targets lipid droplets (LDs), the cellular storage for neutral lipids. Autophagy thus plays a complex and dual role in VLDL particle assembly by regulating apoB100 degradation as well as aiding the maturation of VLDL particles by hydrolyzing lipid from LDs. The purpose of this article is to review our current understanding of molecular and cellular mechanisms mediating authophagic control of hepatic lipid biogenesis and VLDL production as well as dysregulation in insulin resistance and dyslipidemia.

Keywords

autophagy / lipophagy / lipid droplets / apolipoprotein B-100 / VLDL / dyslipidemia / hepatic steatosis

References

[1] Ashford TP, Porter  KR. Cytoplasmic components in hepat-ic cell lysosomes[J]. J Cell Biol, 1962,12(1):198–202.

[2] Klionsky DJ. Autophagy revisited: a conversation with Christian de Duve[J]. Autophagy, 2008,4(6):740–743.

[3] Jaber N, Dou  Z, Chen J-S , Class III PI3K Vps34 plays an essential role in autophagy and in heart and liv-er function[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2012,109(6): 2003-2008.

[4] Funderburk SF, Wang  QJ, Yue Z . The Beclin 1-VPS34 complex--at the crossroads of autophagy and beyond[J]. Trends Cell Biol, 2010,20(6):355–362.

[5] [Romanov J, Walczak  M, Ibiricu I , Mechanism and functions of membrane binding by the Atg5-Atg12/Atg16 complex during autophagosome formation[J]. Embo J, 2012,31(22):4304–17.

[6] Glick D, Barth  S, Macleod KF . Autophagy: cellular and molecular mechanisms[J]. J Pathol, 2010,221(1):3–12.

[7] Youle RJ, Narendra  DP. Mechanisms of mitophagy[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2011,12(1):9–14.

[8] Mizushima N. The pleiotropic role of autophagy: from protein metabolism to bactericide[J]. Cell Death Differ, 2005,12:1535–1541.

[9] Listenberger LL, Han  X, Lewis SE , Triglyceride accumulation protects against fatty acid-induced lipo-toxicity[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2003,100(6): 3077–3082.

[10] Zehmer JK, Huang  Y, Peng G , A role for lipid drop-lets in inter-membrane lipid traffic[J]. Proteomics, 2009, 9(4):914–921.

[11] Gubern A, Barceló-Torns  M, Casas J , Lipid droplet biogenesis induced by stress involves triacylglycerol syn-thesis that depends on group VIA phospholipase A2[J]. J Biol Chem, 2009,284(9):5697–5708.

[12] Schaffer JE. Lipotoxicity: when tissues overeat[J]. Curr Opin Lipidol, 2003,14(3):281–287.

[13] Gibbons GF, Wiggins  D. Intracellular triacylglycerol lipase: its role in the assembly of hepatic very-low-density lipoprotein (VLDL)[J]. Adv Biol Regul, 1995,35:179–198.

[14] Ye J, Li  JZ, Liu Y , Cideb, an ER-and lipid droplet-as-sociated protein, mediates VLDL lipidation and matura-tion by interacting with apolipoprotein B[J]. Cell Metab, 2009,9(2):177–190.

[15] Ohsaki Y, Cheng  J,Fujita A , Cytoplasmic lipid drop-lets are sites of convergence of proteasomal and autophag-ic degradation of apolipoprotein B[J]. Mol Biol Cell, 2006, 17(6):2674–2683.

[16] Ohsaki Y, Cheng  J, Suzuki M , Lipid droplets are arrested in the ER membrane by tight binding of lipidat-ed apolipoprotein B-100[J]. J Cell Sci, 2008,121(14): 2415–2422.

[17] Wu JW, Wang  SP, Alvarez F , Deficiency of liver adi-pose triglyceride lipase in mice causes progressive hepatic steatosis[J]. Hepatology, 2011,54(1):122–132.

[18] Reid BN, Ables  GP, Otlivanchik OA , Hepatic overex-pression of hormone-sensitive lipase and adipose triglycer-ide lipase promotes fatty acid oxidation, stimulates direct release of free fatty acids, and ameliorates steatosis[J]. J Biol Chem, 2008,283(19):13087–13099.

[19] Lehner R, Verger  R. Purification and characterization of a porcine liver microsomal triacylglycerol hydrolase[J]. Biochemistry, 1997,36(7):1861–1868.

[20] Lehner R, Vance  D. Cloning and expression of a cDNA encoding a hepatic microsomal lipase that mobilizes stored triacylglycerol[J]. Biochem J, 1999,343:1–10.

[21] Gilham D, Alam  M, Gao W , Triacylglycerol hydro-lase is localized to the endoplasmic reticulum by an unu-sual retrieval sequence where it participates in VLDL assembly without utilizing VLDL lipids as substrates[J]. Mol Biol Cell, 2005,16(2):984–996.

[22] Lehner R, Cui  Z, Vance D . Subcellullar localization, developmental expression and characterization of a liv-er triacylglycerol hydrolase[J]. Biochem J, 1999,338: 761–768.

[23] Rustan AC, Nossen  JO, Tefre T , Inhibition of very-low-density lipoprotein secretion by chloroquine, verapamil and monensin takes place in the Golgi complex-[J]. Biochim Biophys Acta, 1987,930(3):311–319.

[24] Nossen JO, Rustan  AC, Barnard T , Inhibition by chloroquine of the secretion of very low density lipopro-teins by cultured rat hepatocytes[J]. Biochim Biophys Acta, 1984,803(1):11–20.

[25] Du H, Heur  M, Duanmu M , Lysosomal acid lipase-deficient mice: depletion of white and brown fat, severe hepatosplenomegaly, and shortened life span[J]. J Lipid Res, 2001,42(4):489–500.

[26] Brown MS, Goldstein  JL. Receptor-mediated control of cholesterol metabolism[J]. Science, 1976,191(4223): 150–154.

[27] Singh R, Kaushik  S, Wang Y , Autophagy regulates lipid metabolism[J]. Nature, 2009,458(7242):1131–1135.

[28] Neufeld TP. TOR-dependent control of autophagy: biting the hand that feeds[J]. Curr Opin Cell Biol, 2010,22(2): 157–168.

[29] Dikic I, Johansen  T, Kirkin V . Selective autophagy in can-cer development and therapy[J]. Cancer Res, 2010,70(9): 3431–3434.

[30] Johansen T, Lamark  T. Selective autophagy mediated by autophagic adapter proteins[J]. Autophagy, 2011,7(3): 279–296.

[31] Fujimoto Y, Itabe  H, Sakai J , Identification of major proteins in the lipid droplet-enriched fraction isolated from the human hepatocyte cell line HuH7[J]. Biochim Biophys Acta, 2004,1644(1):47–59.

[32] Okumura T. Role of lipid droplet proteins in liver steato-sis[J]. J Physiol Biochem, 2011,67(4):629–636.

[33] Bickel PE, Tansey  JT, Welte MA . PAT proteins, an ancient family of lipid droplet proteins that regulate cellular lipid stores[J]. Biochim Biophys Acta, 2009,1791(6):419–440.

[34] Dong H, Czaja  MJ. Regulation of lipid droplets by auto-phagy[J]. Trends Endocrinol Metab, 2011,22(6):234–240.

[35] Spandl J, Lohmann  D, Kuerschner L , Ancient ubiqui-tous protein 1 (AUP1) localizes to lipid droplets and binds the E2 ubiquitin conjugase G2 (Ube2g2) via its G2 binding region[J]. J Biol Chem, 2011,286(7):5599–5606.

[36] Rutledge AC, Su  Q, Adeli K . Apolipoprotein B100 biogen-esis: a complex array of intracellular mechanisms regulating folding, stability, and lipoprotein assembly[J]. Biochem Cell Biol, 2010,88(2):251–267.

[37] Hussain MM, Shi  J, Dreizen P . Microsomal triglyceride transfer protein and its role in apoB-lipoprotein assembly[J]. J Lipid Res, 2003,44(1):22–32.

[38] Liao W, Chang  BHJ, Mancini M , Ubiquitin-dependent and-independent proteasomal degradation of apoB associated with endoplasmic reticulum and golgi apparatus, respectively, in HepG2 cells[J]. J Cell Biochem, 2003,89(5):1019–1029.

[39] Pan M, Cederbaum  AI, Zhang Y-L , Lipid peroxida-tion and oxidant stress regulate hepatic apolipoprotein B degradation and VLDL production[J]. J Clin Invest, 2004, 113(9):1277.

[40] Andreo U, Guo  L, Chirieac DV , Insulin-stimulated degradation of apolipoprotein B100: roles of class II phos-phatidylinositol-3-kinase and autophagy[J]. PloS one, 2013,8(3):e57590.

[41] Fisher EA, Pan  M, Chen X , The triple threat to nascent apolipoprotein B Evidence for multiple, distinct degradative pathways[J]. J Biol Chem, 2001,276(30): 27855–27863.

[42] Qiu W, Kohen-Avramoglu  R, Mhapsekar S , Glucosamine-induced endoplasmic reticulum stress promotes ApoB100 degradation evidence for Grp78-mediated targeting to proteasomal degradation[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005,25(3):571–577.

[43] Zhong S, Magnolo  AL, Sundaram M , Nonsynonymous mutations within APOB in human familial hypobetali-poproteinemia evidence for feedback inhibition of lipo-genesis and postendoplasmic reticulum degradation of apolipoprotein B[J]. J Biol Chem, 2010,285(9):6453–6464.

[44] Bostr�m K, Boren  J, Wettesten M , Studies on the assembly of apo B-100-containing lipoproteins in HepG2 cells[J]. J Biol Chem, 1988,263(9):4434–4442.

[45] Sparks JD, O'Dell  C, Chamberlain JM , Insulin-dependent apolipoprotein B degradation is mediated by autophagy and involves class I and class III phosphatidy-linositide 3-kinases[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2013,435(4):616–620.

[46] Chamberlain JM, O’Dell  C, Sparks CE , Insulin suppres-sion of apolipoprotein B in McArdle RH7777 cells involves increased sortilin 1 interaction and lysosomal targeting[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2013,430(1):66–71.

[47] Gustafsen C, Kjolby  M, Nyegaard M , The hypercho-lesterolemia-risk gene SORT1 facilitates PCSK9 secre-tion[J]. Cell Metab, 2014,19(2):310–318.

[48] Norata GD, Tibolla  G, Catapano AL . Targeting PCSK9 for hypercholesterolemia[J]. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2014,54:273–293.

[49] Sun H, Samarghandi  A, Zhang N , Proprotein conver-tase subtilisin/kexin type 9 interacts with apolipoprotein B and prevents its intracellular degradation, irrespective of the low-density lipoprotein receptor[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2012,32(7):1585–1595.

[50] Grattagliano I, Portincasa  P, Palmieri VO , Managing nonalcoholic fatty liver disease Recommendations for family physicians[J]. Can Fam Physician, 2007,53(5): 857–863.

[51] Yang L, Li  P, Fu S , Defective hepatic autophagy in obesity promotes ER stress and causes insulin resist-ance[J]. Cell Metab, 2010,11(6):467–478.

[52] Gonzalez-Rodriguez A ,  Mayoral R ,  Agra N, Impaired autophagic flux is associated with increased endoplasmic reticulum stress during the development of NAFLD[J]. Cell Death Dis, 2014,5(4):e1179.

[53] Francone OL, Kalopissis  AD, Griffaton G . Contribution of cytoplasmic storage triacylglycerol to VLDL-triacylglycerol in isolated rat hepatocytes[J]. Biochim Biophys Acta, 1989,1002(1):28–36.

[54] Škop V, Cahová  M, Papáčková  Z, Autophagy-lysosomal pathway is involved in lipid degradation in rat liver[J]. Physiol Res, 2012,61:287–297.

[55] Kasiske BL, De Mattos  A, Flechner SM , Mammalian target of rapamycin inhibitor dyslipidemia in kidney transplant recipients[J]. Am J Transplant, 2008,8(7): 1384–1392.

[56] Adeli K, Taghibiglou  C, Van Iderstine SC, Mechanisms of hepatic very low-density lipoprotein over-production in insulin resistance[J]. Trends Cardiovascul Med, 2001,11(5):170–176.

[57] Festi D, Colecchia  A, Sacco T , Hepatic steatosis in obese patients: clinical aspects and prognostic significan-ce[J]. Obes Rev, 2004,5(1):27–42.

[58] Flamment M, Hajduch  E, Ferré P , New insights into ER stress-induced insulin resistance[J]. Trends Endocrinol Metab, 2012,23(8):381–390.

[59] Khamzina L, Veilleux  A, Bergeron S , Increased acti-vation of the mammalian target of rapamycin pathway in liver and skeletal muscle of obese rats: possible involve-ment in obesity-linked insulin resistance[J]. Endocrinology, 2005,146(3):1473–1481.

[60] Liu H-Y, Han  J, Cao SY , Hepatic autophagy is sup-pressed in the presence of insulin resistance and hyperinsu-linemia inhibition of FoxO1-dependent expression of key autophagy genes by insulin[J]. J Biol Chem, 2009,284(45): 31484–31492.

[61] Mells JE, Fu  PP, Sharma S , Glp-1 analog, liraglu-tide, ameliorates hepatic steatosis and cardiac hypertrophy in C57BL/6J mice fed a Western diet[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2012,302(2):G225–G235.

[62] Taher J, Baker  CL, Cuizon C , GLP-1 receptor ago-nism ameliorates hepatic VLDL overproduction and de novo lipogenesis in insulin resistance[J]. Mol Metab, 2014,3(9):823–833.

[63] Farr S, Taher  J, Adeli K . Glucagon-like peptide-1 as a key regulator of lipid and lipoprotein metabolism in fasting and postprandial states[J]. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets, 2014,14(2):126–136.

[64] Parlevliet ET, Wang  Y, Geerling JJ , GLP-1 receptor activation inhibits VLDL production and reverses hepatic steatosis by decreasing hepatic lipogenesis in high-fat-fed APOE*3-Leiden mice[J]. PLoS One, 2012,7(11):e49152.

[65] Sharma S, Mells  JE, Fu PP , GLP-1 analogs reduce hepatocyte steatosis and improve survival by enhancing the unfolded protein response and promoting macroauto-phagy[J]. PLoS One, 2011,6(9):e25269.

[66] Christian P, Sacco  J, Adeli K . Autophagy: emerging roles in lipid homeostasis and metabolic control. Biochim Biophys Acta, 2013,1831(4):819–824.

RIGHTS & PERMISSIONS

2016 2017 by the Journal of Biomedical Research. All rights reserved.